GENEL BİLGİLER

III. WERNİCKE - KORSAKOFF SENDROMU

Wernicke hastalığı veya Wernicke ansefalopatisi (WA) ve Korsakoff psikozu (KP) veya Korsakoff sendromu (KS), 19. yüzyılın sonlarında tanımlanmış nörolojik bozukluklardır. WA oftalmoparezi, nistagmus, ataksi ve konfuzyonel durum ile karakterizedir. Genellikle ani ortaya çıkan bu bulgular farklı şiddet ve kombinasyonlarda görülebilir. Bütün bulguların aynı hastada ortaya çıkması nadirdir.  Genelde akut veya subakut devrede ilk muayenede saptanır. Polinöropati, daha ileri bilinç değişiklikleri (stupor-koma), hipotermi, hipotansiyon, beriberi gibi diğer tiamin eksikliği bulguları, klinik tabloya eklenebilir. KS ise kayıt belleğinin belirgin derecede etkilendiği bir mental bozukluktur. WA’daki konfüzyonel durumun düzelmesiyle birlikte klinik olarak açığa çıkmaktadır.  Wernicke-Korsakoff sendromu (WKS), WA bulguları ile öğrenme ve hafıza defektinin beraber olduğu semptom kompleksidir. Bu klinik tabloların tümü beslenme yetersizliği ve alkolizm ile ilişkilendirilmektedir. Daha spesifik olarak tiamin eksikliğiyle doğrudan ilişkilidir. Sendromla alkolizmin yaygın olduğu batı dünyası daha sık karşılaşmaktadır. Bu nedenle sendromun kapsamlı ve geniş klinik-patolojik çalışmaları alkolikler üzerinde yapılmıştır.

TARİHÇESİ:

Wernicke Hastalığının orijinal tanımlanması, 1881 yılında Carl Wernicke tarafından, üç hasta üzerindeki klinik-patolojik gözlemlerine dayanılarak yapılmıştır. Bu hastaların ikisi alkolik erkek, bir tanesi ise sülfirik asit zehirlenmesini takiben sürekli kusmaları olan genç kadındır. Hastalarda, bakış paralizisi, nistagmus, ataksi ve konfüzyonel durum mevcuttur. Ayrıca optik diskte hiperemi ve izole retinal hemoraji belirtilmiştir. Bu hastalardaki kısa süreli sommolans-stupor periyodu, koma ve ölümle sonuçlanmıştır. Otopsilerde 3. ve 4. ventrikül çevresindeki gri maddede ve akuaduktta simetrik yerleşimli peteşiyal kanama alanları görülmüştür. C.Wernicke, gri maddede gözlenen inflamatuvar natürdeki bu değişiklikleri, okular-motor nükleusun akut inflamatuvar hastalığı "polioencephalitis hemorrhagica superioris"  olarak tanımlamıştır.

Pekçok Fransız otör, Gáyet'inde 1875 yılında aynı hastalığı tanımladığını düşünmekte, bu nedenle Wernicke ile ismini birleştirmektedir. Ancak Victor, Adams ve Collins (1971) monograflarında, Gáyet’in hastasının beyin sapındaki lezyonlarının, WA için spesifik alanları içermediğini belirtmişlerdir. Wernicke'den önce de alkoliklerde okuler bulgulardan bahsedenler olmasına rağmen, klinik-patolojik antite olarak ilk tanımlamayı C. Wernicke yapmıştır.

Victor, Adams ve Collins (1971) ile Kopelman’ın (1995) aktarımlarıyla kronik alkoliklerde hafıza bozukluğundan Magnus Huss 1852, Lawson 1878, Strumpell 1883 ve Charcot 1884 yıllarında bahsettikleri bilinmektedir. Ancak ilk yeterli tanımlamayı Rus psikiyatr S. S. Korsakoff  yapmıştır (1887-1891). Korsakoff 1887 yılındaki orijinal makalesinde, alkoliklerde kayıt belleğinin (retentive memory) tek başına etkilendiğini belirtmiştir. Ayrıca periferik sinir hastalığı ve hafıza bozukluğunu aynı hastalığın iki yüzü (psychosis polyneuritica) olarak değerlendirmiştir. 1889 yılındaki makalesinde periferik nöropatinin, karakteristik amnestik sendromla birlikte olması gerekmediğini ve her iki hastalığın alkolik olmayanlarda da görülebileceğini belirtmiştir. 1890-1891 yılındaki makalelerinde ise alkolik ve alkolik olmayan hastalarda sendromun mental görünümü üzerinde durarak, halen kabul gören klinik tanımlamayı tamamlamıştır (trans. Victor ve Yakovlev, 1955).

Victor, Adams ve Collins’in (1971) monograflarında aktardıklarından C.Wernicke’nin 1900 yılında dört KP vakası yayınladığı, aynı şekilde S. S. Korsakoff'unda 1887 yılındaki makalesinde hastalardaki nistagmus ve oftalmoplejiden bahsettiği öğrenilmiştir. Fakat tanımladıkları sendromlar arasındaki ilişki, her ikisinin de dikkatini çekmemiştir. Monografta aktarıldığına göre Murawief (1897) ilk olarak WA ve KP ilişkisinden kapalı olarak bahsederek, serebral ve periferik sinirlerin tutulumunun beraber olmasının gerekliliğini ve her ikisinin tek bir sebebe bağlı gelişebileceğini belirtmiştir. Raimann (1900-01) ve Elzholz (1900) ise okular kasların paralizisinin KP’li hastalarda sık, deliryum tremenslilerde nadir olduğunu belirterek, iki hastalık arasında temel bir farklılık olduğunu söylemişlerdir. O dönemde geçerli olan ve uzun bir süre daha kabul gören düşünce ise KP ve deliryum tremensin aynı hastalığın farklı dereceleri olduğu yönündedir (Joly, 1897; Bonhoeffer, 1901). Ancak, daha sonraki yıllarda WA ve KP’nin aynı hastalığın varyasyonu olduğu belirtilmiştir (Soukanoff ve Boutenko, 1903; Bonhoeffer, 1904). Patoloji alanındaki çalışmalarla da bu ilişkinin doğruluğu kanıtlanmıştır (Gamper, 1928; Kant, 1932; Camphell ve Russell, 1941; Girard ve ark., 1956; Malamud ve Skillikorn, 1956). Victor, Adams ve Collins'in monograflarında aktardıkları yukarıdaki tarihsel gelişmenin,  82’si otopsi olmak üzere 245 hastayı kapsayan kendi çalışmaları ile bir anlamda noktalandığı söylenebilir. Alkolik WA ve WKS hastalarının klinik-patolojik değerlendirmelerini içeren bu monograf, şimdiye kadar yapılmış olan en geniş ve hastalığı her açıdan tanımlayan bir çalışmadır.

KS için psikolojik, patolojik ve klinik tanımlamalar yapılmıştır. Psikolojik tanımlamada sadece hafızanın hasarlandığı, diğer kognitif fonksiyonların etkilenmediği durum olarak belirtilmiştir. Patolojik yaklaşım tüm amnestik sendromları içermektedir. Travmatik bilateral diancephalik lezyon, anterior kommunikan anevrizma rüptürü, limbik yapıların lezyonları, 3. ventrikül tümörü vb. lezyonlar sonucu bildirilmiş olan amnestik vakalar bu gruba dahil edilmektedir. En uygun yaklaşım ise klinik olanıdır. Korsakoff sendromunu tiamin eksikliğinden kaynaklanan, alkolik amnestik bozukluk olarak tanımlamaktadır. Bu yaklaşım ise non-alkolik durumları kapsamamaktadır. Son olarak bu tablo DSM-IV’te (1994) 294.0 kodlu “Genel Bir Tıbbi Duruma Bağlı Amnestik Bozukluk” olarak karşılanmaktadır. Tanı için, günlük yaşam aktivitelerini anlamlı düzeyde etkileyen ve nöropsikolojik yöntemlerle dökümante edilen bir yakın bellek kusurunun yanısıra, diğer kognitif işlevlerin korunmuşluğunun da gösterilmesi şart koşulmakta ve sendrom tiamin eksikliğine bağlı gelişen tablo olarak tanımlanmaktadır.

EPİDEMİYOLOJİ:

WA ve WKS’nin görülme sıklığı konusunda tam bir yargıya varmak zordur. Sendromun gelişiminde, toplumların yaşam koşulları ve alkol kullanım alışkanlıkları etkili olmaktadır. 30-70 yaş arasında görülmekle birlikte ellili yaşlarda en sıktır. Hastalarda uzun süredir alkol kötü kullanımı ve çoğunluğunda alkol komplikasyon öyküsü mevcuttur. Hepsinde varolan beslenme bozukluğu ise günlerce sadece alkol ile beslenme veya aylarca-yıllarca çok az ve yetersiz beslenme biçimindedir. Boston City Hospital’a başvuran hastalar üzerinde yapılan çalışmada, alkol kullanımından kaynaklanan nörolojik bozukluklar nedeniyle başvuranların % 3’ü, tüm başvuruların ise % 0.13’ü WKS tanısı almıştır (Victor, Adams ve Collins, 1971).

WKS’nin prevalansı, otopsi çalışmalarıyla belirlenmektedir. Bir hastanede yapılan 1539 yetişkinin otopsisinde, % 1.9 oranında WKS lezyonları saptanmıştır (Victor, Adams ve Collins, 1971). Farklı toplumlarda yapılan otopsi çalışmaları da ortalama % 1-2 arasında prevalans göstermektedir (% 0.8 Oslo; % 1.7 NewYork; % 1.2 Brezilya) (Zubarun ve ark., 1997). Avustralyada yapılan otopsi çalışmalarında, yetişkinlerde % 2.1, psikiyatrik hastalarda % 15, evsizlerde (“homeless”) ise % 24 oranında WKS saptanmıştır (Darnton-Truswell, 1990; Zubarun ve ark., 1997).  Yine Zubarun ve ark. aktardığı Naidoo ve ark. tarafından 1991 yılında yapılan otuz bir alkoliğin otopsi çalışmasında, on yedisinde WA ile uyumlu patolojik değişiklikler saptanmıştır. Ancak bunların klinik kayıtlarında sadece ikisinde WA nörolojik bulguları belirtilmiş, çoğunluğunda mental durum bozuklukları olduğu kaydedilmiştir. Diğer otopsi çalışmalarında da WKS lezyonları saptananların çoğunluğunun, yaşarken hastalık tanısı alma oranlarının düşük olduğu görülmüştür. WA tanısında C.Wernicke’nin tanımladığı triad ile sınırlı kalmak, özellikle subklinik tiplerin gözden kaçmasına neden olmaktadır.

KLİNİK GÖRÜNÜM:

Günümüzde halen 1881'de C. Wernicke'nin tanımladığı triad geçerliliğini korumaktadır. WKS’nin, klinik ve patolojik değerlendirmesi en geniş 245 hastadan oluşan (82 hastada tam post-mortem çalışma) Victor, Adams ve Collins’in monografı olmak üzere alkolik hasta serileri üzerinden yapılmıştır. Genelde tek vaka bildirimlerini içermekle birlikte alkolik olmayan hastalarda da benzer klinik bulgular mevcuttur.

Başlangıç Bulguları

Hastalık birkaç gün veya haftada gelişmektedir. Ataksi, göz bulguları ve mental konfüzyon bulgularının biri veya birkaçı, seyrek olarak da tümü birden gözlenerek hastalık başlayabilmektedir.

I. Okuler ve Oftalmik Bulgular:

En fazla görülen bulgu nistagmustur. Nistagmusu, VI. kranyal sinirin tutulumu ve konjuge bakış paralizisi izlemektedir. Başlangıçta üçü birarada bulunabilmektedir. Okuler bulguların derecesi ılımlı horizontal nistagmustan, göz hareketlerinin tam kısıtlılığına kadar değişmektedir.

Nistagmus: En genel bulgudur, bazen de tek okuler bulgu olarak görülebilir. Victor, Adams ve Collins’in serilerinde % 85 oranında saptanmıştır. Genellikle iki yanlı, asimetrik ve horizontaldir (aynı seride nistagmusu olanların % 97’sinde horizontal nistagmus mevcuttur). Horizontal nistagmusu olan hastaların % 55’inde vertikal nistagmus da vardır. Çok az sayıda hastada rotatuvar nistagmus saptanmıştır. Rotatuvar veya vertikal nistagmus hiçbir zaman, tek okuler bulgu olarak görülmemektedir. Yine aynı seride sadece vertikal nistagmus % 3 oranında görülmüştür, ancak diğer okuler bulguların (oftalmoparezi) eşlik ettiği belirtilmiştir. Vertikal nistagmus genelde yukarı bakışta ortaya çıkar, aşağıya bakışta çok nadirdir.  Başlangıçta tam konjuge bakış paralizisi veya lateral rektus paralizisi nedeniyle nistagmus görülmeyebilir. Tiamin tedavisinin başlamasıyla birlikte, okuler paralizinin düzelme aşamalarında ortaya çıkmakta veya varolan nistagmus daha belirgin hale gelmektedir. Nistagmus tek bulgu olarak yaşam boyu kalabilmektedir.

VI. Kranyal sinir tutulumu (Lateral rektus paralizisi): İkinci en genel okuler bulgudur. Her zaman bilateral, nadiren simetriktir. Diplopiye neden olmaktadır. Hastalığın başlangıcında horizontal konjuge bakış paralizisi nedeniyle maskelenebilen abdusens paralizisi, tek okuler bulgu olarak nadirdir (Victor, Adams ve Collins’in serilerinde sadece yedi hastada tek okuler bulgudur). III. ve IV. sinir innervasyonlu göz kaslarının fonksiyonlarında pitoz dışında bozukluk gözlenmemiştir.

Konjuge bakış paralizisi:  En sık horizontaldir. Beraberinde yukarı bakış eklenebilir, aşağı bakışta nadirdir. İnternükleer oftalmopleji  görülebilmektedir. Tiamin tedavisine ilk cevap veren okuler bulgudur.

Oftalmik bulgular: Bilateral santral-parasantral skotom ile karakterize ambliyopi, pitoz ve retinal hemorojiler çok nadirdir. Papilla ödemi ve diğer optik disk patolojileri hemen hemen hiç gelişmemektedir. Nadiren ışık cevabında tembellik ve ılımlı anizokori görülebilmektedir. Hastalığın en ileri safhasındaki, ağır oftalmoplejili hastalarda ise pupiller myotik ve ışığa cevapsız olabilmektedir.

II. Ataksi:

Hastalığın üçüncü en genel bulgusudur. Akut dönemde gövde ataksisi nedeniyle desteksiz oturma ve yürüme engellenmektedir. Hastalar, tipik olarak ayaklarını açarak durmakta ve tutunmazlarsa öne doğru düşme eğilimi göstermektedirler. Temel duruş ve yürüyüşün güvensiz, yavaş ve kısa adımlarla gerçekleştiği gözlenmektedir. En hafif derecesinde ise “tandem” yürüyüşünü yapmakta güçlük saptanmaktadır. Duruş ve yürüyüşteki bozukluğun tersine ekstremite ataksisi veya intansiyonel tremor daha az görülmektedir (Victor, Adams ve Collins, % 20 oranında bildirmiştir). Daha çok alt ekstremitede gelişmekte, nadiren şiddetli olmaktadır. Konuşma fonksiyonunda bozukluk, dizartri ise nadirdir.

Alkolik serebellar dejenerasyonda da benzer bulgular mevcuttur. Adams, Victor ve Ropper (1997), Wernicke hastalığının serebellar bulguları ile alkolik serebellar dejenerasyonun bulgularının birbirinden ayrılmasının güç olduğunu belirtmişlerdir. Ancak WA’da klinik bulguların ani gelişiminin ve daha hafif olmasının gözönünde bulundurulabileceğini söylemişlerdir. Serebellar dejenerasyonun alkolün toksik etkilerine bağlı geliştiği düşünülse de son yıllarda yapılan çalışmalar tiamin eksikliğine bağlı geliştiği yönündedir (Butterworth, 1993; Adams, Victor ve Ropper, 1997). Hem alkolik serebellar dejenerasyonda hem de WA’da, vermisin anterior ve süperior bölümleri ile anterior lobun anteriorunda sınırlı olan purkinje hücreleri ve nöron kaybı gözlenmektedir. Butterworth (1993) lezyonların tiamin eksikliğinin sonucunda gelişen enerji metabolizması hasarına bağlı olduğunu bildirmiştir.

III. Bilinç ve Mental Durum Bozukluğu:

Victor, Adams ve Collins’in serilerinde en çok karşılaşılan tabloyu “global konfüzyonel durum” olarak tanımlamışlardır. Hastalarının % 10’unda bilinç ve mental durum etkilenmemiştir. Stupor % 4, koma ise % 1 oranında gözlenmiştir. Deliryum tremense özgü uykusuzluk, halusinasyon, terleme, sepsis olmaksızın ateş ve sürekli konuşma, akut WA ile uyumlu değildir. Bu bulgular genellikle alkol yoksunluğu veya akut intoksikasyonuna bağlı gelişmektedir (Lindberg ve Oyler, 1990). Victor, Adams ve Collins mental durum ve bilinç değişikliğini dört ayrı grupta toplamışlardır.

1. WA için karakteristik olan bozukluk "global konfüzyonel durum"dur. Apati-durgunluk, cevapsızlık veya uygun olmayan cevaplar, oryantasyon bozukluğu ve konfüzyon, dikkat ve ilgide azalma, konsantrasyon bozukluğu, algı bozukluğu bu tablonun karekteristik bulgularıdır. Hastalarda uykuya eğilim mevcuttur. Kolayca uyandırılsalar da sürekli uyanık tutmak zordur. Çoğunlukla durumlarının farkında değildirler. Soruları cevapsız bırakabilirler veya baştan savma, saçma cevaplar verebilirler. Spontan konuşma  minimaldir veya hiç konuşmazlar. Çoğunluğu saçma ve uygunsuz cevaplar verebilirler. Adlarını bilir, ancak nerede olduklarını, neden geldiklerini, ne zamandır hastanede olduklarını bilmezler. Bunlar kendilerine öğretilse dahi kısa süre sonra yine yanlış cevap verirler. Doktorunu veya odadaki diğer hastayı akraba, otel çalışanı, doktorun annesi vb. olarak tanımlama, düzeltmelere kayıtsız kalarak her defasında doktoruyla eşi-ağabeyi gibi konuşma vb. durumlar geneldir. Tiamin ve uygun diyetle hasta hızlıca daha uyanık ve dikkatli hale gelmektedir. Pekçok hastada konfüzyonel durum azaldıkça, anlamsız çene çalmalar başlamaktadır. Global konfüzyonel durumda amnestik durum farkedilmekte ancak tanımlamak zor olmaktadır.       

2. Alkolik hastaların % 15'inde alkol yoksunluk bulguları, halusinasyonlar ve diğer bulgular (konfüzyon, ajitasyon, algı bozuklukları, tremor, otonom aktivite bulguları) tabloya eklenmektedir. Ancak bu bulgular ağır değildir ve çabuk kaybolmaktadır.

3. Stupor ve koma nadirdir. Hastalarda tanı konulamaz ve uygun tedavi başlanmazsa, uykuya eğilim artarak birkaç hafta içinde stupor-komaya dönüşmekte ve ölümle sonuçlanmaktadır. Victor, Adams ve Collins’in serisinde başka sistemik hastalığa bağlı olmaksızın dokuz hastada stupor, iki hastada koma bildirilmiştir.

4. Bazı hastalar ilk muayeneden itibaren uyanık, cevaplıdır. Bu hastalarda okuler-ataksik bulgular olmadan sadece Korsakoff amnestik durumla karekterize tablo gözlenmektedir.

IV. Diğer Klinik ve Laboratuvar Bulgular:

Nutrisyonel eksikliğin genel bulguları olan, dilde hiperemi ve atrofi, şelozis, angular stomatit, deri değişiklikleri gözlenebilmektedir. Karaciğerde yağlanma ve karaciğer fonksiyon bozuklukları alkolik WA’da yüksek oranda mevcuttur (Victor, Adams ve Collins’in serisinde hastaların 2/3’ünde saptanmıştır). Beyin omurilik sıvısında (BOS) minimal protein artışı dışında özellik yoktur. Bazen az sayıda saptanan hücrenin de bakteriyolojik veya sitolojik değerlendirmesinde özellik saptanmamıştır (Suzuki ve ark., 1996).

Hipotermi iyi tanımlanmış bir bulgudur. Özellikle stupor veya komadaki hastalarda, WA triadı bulguları olmadığında rektal ateş dikkatli ölçülmelidir. Yüksek ateş infeksiyona bağlanmalıdır. Hipotermi ısıtmaya cevap vermemekte, ancak tiamin tedavisi ile günler içinde vücut ısısı  yükselmektedir.

WA hastalarının çoğunluğunda, ılımlı periferik nöropati saptanmaktadır. Victor, Adams ve Collins’in serilerinde % 82 oranında ılımlı düzeyde saptanmıştır. Hastalarının % 57’sinde üst ve alt ekstremitenin birlikte tutulduğunu belirtmişlerdir. Duysal yakınmalar ön planda olmak üzere kas zaafı ve refleks kaybı da gözlenmektedir. Polinöropatide tiamin tedavisine iyi cevap alınmaktadır.

Dolaşım sistemi bulguları olarak, taşikardi, efor dispnesi, postural hipotansiyon ve minor elektrokardiyografi (EKG) değişiklikleri gözlenmektedir. Kardiyak beriberinin bulgusu olan, tiamine cevaplı kalp yetersizliği çok nadiren gelişmektedir (Victor, Adams ve Collins’in geniş serisinde iki hastada mevcuttur). Tiamin eksikliğinde efferent sempatik sistem etkilenmektedir. Bu nedenle hastalarda, az beslenme ve hipovolemiyle açıklanamayan hipotansiyon, periferik vasküler dirençte azalma, taşikardi ve postural hipotansiyon gelişmektedir. EKG'de ise nonspesifik ST ve T değişiklikleri görülebilmektedir. Bu bulgular tiamin verilmesiyle kısa sürede düzelmektedir (Swank ve Bessey; 1942; Gravallase ve Victor, 1957; Birchfield, 1964).

Hastaların hepsinde, kalorik testle ölçülen vestibuler fonksiyon bozukluğu bulunmaktadır. İlk hafta içinde yavaş ve düzensiz bir iyileşme başlamaktadır. Genellikle tam olarak düzelmemektedir (Victor, Adams ve Collins, 1971; Witt ve Goldman, 1983; Butterworth ve ark., 1986; Vorthmeyer ve Colmant, 1988; Furman ve Becker, 1989; Ghez, 1995). WA hastalarında odiyometri ve BAEP normaldir (Probst, 1983). WA’da detrüsör kasında aşırı kasılma ve artmış idrar volümüne bağlı gelişen idrar inkontinansı Sakakibara ve ark., (1997) tarafından bildirilmiştir. Tiamin tedavisini takiben bu bulguda düzelmektedir.

WA’da serebral kan akımı, O₂ ve glikoz tüketimi azalmakta, bilinç değişiklikleri gözlenmektedir. Ancak, bu değişiklikler tam olarak EEG'ye yansımamaktadır. Akut dönemde incelemesi yapılan hastaların, yaklaşık yarısında EEG anomalileri saptanmakta, diğer yarısında ise EEG normal bulunmaktadır (Victor, Adams ve Collins, 1971). Saptanan anomaliler metabolik defektin birebir yansıması olmadığından, EEG lokalizasyona yardımcı olmamaktadır. Bildirilen EEG anomalileri; yaygın diffuz yavaşlama, daha çok beynin ön yarılarında olan teta dalga aktivitesi, çok nadiren ise yaygın olan keskin ve yavaş dalga kompleksleridir (Victor, Adams ve Collins, 1971; Martin ve ark., 1986; Martinez-Barros ve ark., 1994).

Klinik Seyir

Hastaların tümünde tiamine hızlı cevap kaydedilmektedir. Tedaviye cevap ilk günlerde çok belirgindir. İlk bir aylık dönemde belirgin düzelme gözlenmektedir. Sonraki iki üç ayda düzelme yavaşlamakta, daha sonrasında ise çok az düzelme gözlenmektedir. WA’lı hastalarda genelde karaciğer yetmezliği, infeksiyon (pnömoni, akciğer tüberkülozu ve septisemi sıklıkla) benzeri nedenlerden ölüm olmaktadır. Çok azı ise geri dönüşümsüz evrede olan WA’lı hastalardan oluşmaktadır. Victor, Adams ve Collins’in serisinde akut dönem için % 17 oranında mortalite bildirilmiştir.

Okuler bulguların düzelmesi:

Okuler paralizinin tiamine cevabı saatler içinde başlamaktadır. Eğer bu düzelme başlamaz ise tanıdan şüphelenmek gereklidir. Bakış kısıtlılığında ve lateral rektus paralizisinde, birkaç hafta içinde tam düzelme gözlenmektedir. Hastalığın tek kalıcı okuler bulgusu ise horizontal nistagmustur (% 60 oranında). Pitoz ve retinal hemoroji de tamamen düzelmektedir. Fakat pitozlu hastaların bir bölümü tedaviye rağmen ölmektedir. Bakış paralizisi kural olarak tam düzelmektedir. Ancak kronik WKS hastalarında, okulomotor fonksiyonda tam düzelmeye rağmen düz izlemede yavaşlığın kalıcı olduğu gösterilmiştir (Kenyon ve ark., 1984).

Ataksinin düzelmesi:

Okuler bulgulara oranla ataksi, bir derece daha yavaş iyileşmektedir. Hastaların yaklaşık % 40’ında tedavinin 2-6. günlerinde iyileşme başlamaktadır. Bu hastaların bir bölümü tamamen iyileşmekte, diğerlerinde ise “tandem” yürüyüş yapamama düzeyinde bozukluk kalmaktadır. İkinci haftadan sonra iyileşme başlayanlarda tam düzelme gözlenmemektedir. En iyi düzelme gözlenenler yere geniş basarak, hafif sarsak yürüyen ve “tandem” yürüyüşü yapamayanlardır.

Tüm hastalarda, ataksiden düzelme ilk ay içinde başlamaktadır. Ancak; Victor,Adams ve Collins’in serilerinde az sayıda hastada birinci aydan sonra iyileşme başlamıştır. Hatta bir hastada yedinci ayda iyileşme başlamıştır. Serideki hastaların % 30’unda anlamlı bir iyileşme gözlenmemiştir. Bu hastaların başlangıç klinik tablolarının diğerlerinden farklı olmadığı belirtilmiştir. Ekstremite ataksisinde ve dizartride olan düzelme daha hızlı ve gövde ataksisinden önce olmaktadır. Ataksiden düzelmenin sol tarafta daha yavaş olduğu gözlenmiştir. Vestibuler fonksiyonun ise ataksi ile birlikte düzelme seyri gösterdiği belirtilmiştir (Victor, Adams ve Collins, 1971).

Global Konfüzyonel Durum: 

Hastalarda başlangıçta olan bu kompleks tablo daima geri çekilmekte, çoğunluğunda amnestik durum açık hale gelmektedir. WA ile KS zaman olarak birbirlerinden ayrılamamakla beraber, okuler ve ataksik bulgularda düzelmeyle birlikte global konfuzyonel durumdan amnestik sendroma geçiş, ardarda gelen evreler olarak gözlenmektedir. Victor, Adams ve Collins (1971), hastaların bir bölümünde ilk hafta içinde okuler bulgularla beraber konfüzyonel durumda da iyileşme başladığını gözlemlemişlerdir. Hastaların üçte ikisi ilk ayda, üçte biri ise ikinci ayda düzelmiştir. Bu hastalarda mental bozukluk amnestik durum olarak devam etmiştir. Ancak, ilk hafta içinde konfüzyonel durumu düzelen altı hastanın sonraki yaşamlarında mental bozukluğu saptanmamıştır.

KORSAKOFF SENDROMU - PSİKOZU:

Hafıza fonksiyonunun iki önemli bölümünde etkilenme olmaktadır. Anterograd ve retrograd amnezi olan bu iki bölümün, daima birlikte etkilenmesi zorunludur. Retrograd amnezi, hastalığın başlangıcından yıllar öncesine kadar giden  eski bilgi ve deneyimlerin geri çağrılmasında bozukluk olarak tanımlanmaktadır. Anterograd amnezi ise yeni bilgileri öğrenme ve kaydetmedeki (memorizing) bozukluktur. Konfabulasyon, hastalığa özgü bir semptomdur. Ancak tanı için varlığı zorunlu değildir. KS’de hafıza dışındaki diğer kognitif fonksiyonların çok az etkilendiği kabul edilmektedir. Tanı için hastaların uyanık, cevaplı ve çevresinde olup bitenlerin farkında, kendisine ne söylendiğini anlayabilir ve hafıza mesafelerinin yettiği problemleri çözebilir olmalarının gerekliliği belirtilmiştir (erken dönem hariç). Ayrıca hastaların sosyal alışkanlıklarında da belirgin bozukluk gözlenmemelidir.

Anterograd- Retrograd Amnezi:

Anterograd amnezi asla tam değildir. Amnezisi en ağır olan hastalar, kendisine verilen üç basit faktörü (doktorun adı, tarih ve günün zamanını) tek tek tekrarlayıp, kendisinden istenileni anlayarak kaydedebilmekte, ancak üçüncüsünü tekrarlarken ilkini unutmaktadırlar. Özellikle yeni durumlara adaptasyonda, geçmiş deneyimle integrasyon gerektiğinde başarısız olduklarından (öğrenme bozukluğu) toplum içinde çaresiz kalmaktadırlar.

Yakın geçmişin hafızasının uzak geçmişe oranla daha fazla bozulduğu gözlense de hastanın uzak geçmişini yeterli değerlendirecek ayrıntılara genellikle sahip olunamadığından uzak geçmiş yeterli test edilememektedir. KS’li hastalar iyileşse bile hastalığın akut dönemi için tümünde hafızada boşluk kalmaktadır. Bu durum kaydetmede bozukluktan daha çok, hastalığın akut dönemindeki  konfüzyon nedeniyle gelişmektedir. Retrograd amnezi çoğunlukla ağırdır ve hastalığın başlangıcından önceki birkaç yıllık dönemi kapsamaktadır. Zungwill’den aktaran Cutting (1985) on yıl ve daha geriye uzanan amnezi de bildirildiğini belirtmiştir. Hastalar geçmiş deneyimlerini uygun zaman sıralaması olmadan geri çağırmaktadır. Bu nedenle bazen yanlışlıklar içeren hikayelerini tekrar tekrar aynı şekilde anlatabilmekte, zamanı yanlış değerlendirdiklerinden dokuz yıl öncesini bir yıl öncesi gibi hatırlamakta veya aylardır hastanede olmasına rağmen “bir gün önce geldim” diyebilmektedir. Bu açıdan olgularımızdan birinin izlemimizin üçüncü yılındaki tanımı dokunaklı olduğu kadar amnestik yaşantılamanın çok iyi bir örneğidir de: “Ziyarete geldiğinde oğlumu gürüyorum. Kocaman bir çocuk. Ne zaman büyüdü, şaşırıyorum. Oysa ki bebekliğiyle ilgili anılarım çok berrak. Zaten kendimi de onun bebekliğindeki yaşımda hissediyorum. Daha sonra benim için değer taşıyan, gurur duyacağım şeyler yaptım biliyorum, hatırlamalıyım ama hepsi karanlık...”.

Konfabulasyon:

Hastalığın erken safhalarında belirgindir, nadiren kronik-stabil safhada da görülebilmektedir. Her hastada gelişmemekte ve ortaya çıktığında sürekli olmamaktadır. Konfabulasyonun hastalığın iki dönemi için farklı gözlendiği söylenebilir. Konfüzyonun ağır olduğu ilk dönemde hasta algısal bozukluk nedeniyle doğru tanımlayamamakta ve yanlış yorumlamaktadır. Örneğin; Victor, Adams ve Collins’in bir hastası doktorunu kuyumcu olarak algılamakta ve yüzük almak üzere konuşmaktadır. Konfüzyonel durumun geri çekildiği dönemde konfabulasyonun yapısı değişmekte, hasta  geçmiş deneyimleri ile ilgili sırasız uygun olmayan bağlantılar kurduğundan, akla uygun olmayan hayali hikayeler anlatmaktadır.

Spontan ve ardarda gelen konfabulasyon nadirdir. Genelde işi ve aktiviteleri (özellikle bir günü aşan yakın geçmişine ait aktiviteler) ile ilgili sorulara verilen cevaplarda ortaya çıkmaktadır. İçerik görüşmelerle değişebilmekte veya aynı soru konfabulasyonu kışkırtabilmektedir. Konfabulasyonun derinliğini değerlendirmek içinse hastanın geçmiş yaşam detayları hakkında bilgi sahibi olmak gerekmektedir.

Yine Victor, Adams ve Collins’in bir örneğinde hasta;  iki-üç defa gördüğü ve nöropsikolojik testleri veren uzmana "gözlüklü şişman bir adamla jimnastik salonunda eski zamanlar hakkında konuştuk, bir şişe coca-cola için hizmetliyi çağırdık" hikayesini anlatmıştır. Gerçekte şişman gözlüklü adam sürekli hekimi, hizmetli onun gözetmenidir. Coca-cola şişesi ise bir hafta önce eşi tarafından ziyarette getirilmiş olup yatağının başucunda durmaktadır.

KS’li hastaların sıklıkla tekrarlanan durumlarda hafızalarındaki boşlukları konfabulasyonla doldurdukları söylenebilir. Boşluğun hastalar tarafından kasıtlı olarak doldurulduğunu savunanlar olsa da konfabulasyonun kasıtsız geliştiği genel kabul edilen görüştür. Victor, Adams ve Collins (1971) serilerinde, bazı sıkıntılı durumlar dışında hastalarının hiçbirinde kasıt gözlemlemediklerini belirtmişlerdir. Ayrıca hastaların iyileşmeleri ile birlikte hafızalarındaki bozukluktan daha haberdar oldukları dönemde konfabulasyonların azaldığını, sorulan sorulara çoğunlukla "bilmiyorum" cevabı alındığını gözlemlemişlerdir. 

KS’nin kronik safhasında hastalar apatik, isteksiz, nasıl göründüklerine ve çevresindekilere ilgisiz duruma gelmektedirler. Tereddütsüzce insanları tanıyamamakta, cevaplarından emin olamamaktadırlar. Amnezik hastalarda bu görünüm tipiktir. Hafızanın iyileşmesinin tam olduğu düşünülen örneklerde ise eski işlerinde önceki performanslarına ulaşamadıkları gözlenmiştir. Bu durum KS sonrası gelişen ilgisizlik ve girişimsizliğe bağlanmıştır. Bütün hastaların dil yeteneği, şekil yeteneği, uzun süredir olan motor yetenekleri, sosyal alışkanlıkları korunmuştur. Apraksi ve agnozi hiçbirinde saptanmamıştır (Victor, Adams ve Collins, 1971; Cutting, 1985).

Victor, Adams ve Collins (1971) hastalarını ortalama beş yıl (bazılarında on yıla kadar) izlemişlerdir. Hastaların az bir bölümünde başlangıçta KS mevcuttur. Amnezik durum, diğerlerinin çoğunluğunda ilk aylarda, az bir bölümünde ise iki aydan daha sonraki dönemde açık hale gelmiştir. Hastaların çok azında ilk haftalarda iyileşme başlamıştır. Çoğunluğunda, ilk birkaç ayda iyileşmenin başladığı gözlenmiştir. Ortalama olarak hastaların dörtte birinde tam iyileşme saptanmıştır. Aynı oranda hastada ise anlamlı iyileşme gözlenmemiştir. Kalan yarısı ise iki uç arasında çeşitli derecelerde düzelmiştir. Belirgin iyileşme gözlenenler ev yaşantılarına geri dönebilmişlerdir. Bu hastalar ellerinde listeyle alışveriş yapabilecek düzeyde olmalarına rağmen eski iş performanslarına ulaşılamamışlar, nöropsikolojik testlerle tespit edilebilen bozukluk ise devam etmiştir. Diğer uçtaki çok az iyileşenler ise sadece basit işleri gerçekleştirebilmektedirler (hastanede odasını veya yemek odasını bulabilir, günlük olayları çok sınırlı hatırlayabilirler).

Nöropsikoloji:

Genel kognitif ve frontal lob fonksiyonlarında etkilenme ile ilgili bulgular: Alkolik KS’li hastalarda geniş çeşitlilik gösteren genel bir kognitif etkilenme olmasına rağmen, nöropsikolojik bulguların asıl olarak hastalığın klinik tanımlaması olan hafıza defekti ile uyumluluğu bildirilmektedir (Jacobson ve Lishman, 1987). Daha spesifik olarak belirtilecek olunursa görsel algı ve vizyospasyal kapasite isteyen testlerde etkilenmeler gösterilmiştir. Ancak bu görsel algı defisitleri klinik olarak amnezik olmayan alkoliklerde de gözlenmiş ve kortikal asosiasyon alanlarındaki atrofiye bağlı olabileceği belirtilmiştir (Kopelman, 1995). Bundan başka frontal lob veya “yürütücü işlevler”de etkilenme de gösterilmiştir. Bu durumun otopsi ve görüntüleme ile saptanan frontal lob atrofisi ile uyumlu olduğu belirtilmiştir. Kopelman’ın aktardığına göre Leng ve Parkin (1988) ile Janowsky ve ark. (1989) KS’li hastalarda yaptıkları frontal yürütücü işlevleri değerlendiren Wisconsin kart eşleme testinde (WCST) düşük performans bulmuşlardır. Yine frontal lob özellikli F.A.S verbal akıcılık testinde de etkilenme gösterilmiştir (Kopelman, 1989 ve 1991). Bu nedenle Korsakoff hastalarındaki hafıza kusurunun bazı görünümlerinde frontal lob fonksiyonlarındaki bozulmanın etkisinin olabileceği belirtilmiştir. KS’nin bu nöropsikolojik görünümleri için kronik alkol kullanımının etkisi sorumlu tutulmuştur (Kopelman, 1995)

Hafıza Bozukluğu: Korsakoff hastalarındaki asıl görünüm olan kalıcı hafıza kusurunun değerlendirmesi amaçlı pekçok çalışma yapılmıştır. Primer ya da anlık hafıza çok kısa süreler için az miktarda bilginin tutulmasını sağlamaktadır. Hafızanın bu bölümü genelde sayı dizileri, kısa süreli serbest hatırlama ve kısa süreli unutma gibi testlerdeki performansla ölçülebilmektedir. Yapılan araştırmalarda hem sözel hem de sözel olmayan dizileri içeren testlerde Korsakoff hastaları yeterli performans göstermişlerdir.

Sekonder hafıza ise primere göre daha uzun olan sürede ve daha fazla miktarda bilgiyi tutma kapasitesine sahiptir. Sekonder hafızada bazı spesifik şifreleme veya fizyolojik konsolidasyon işlevleri ile bilgi depolanmaktadır. Hatırlamada ise uygun ipuçları ile geri çağırmanın büyük oranda kolaylaştırıcı etkisinin olduğu bilinmektedir. Sekonder hafızanın bilinçli (“explicit”) bileşeni farkında olarak yaptıklarımızı içermekte ve Korsakoff hastalarında ağır bir biçimde bozulmaktadır. Bu etkilenmenin fizyolojik “konsolidasyon”un yapılamamasına bağlı olduğu ve bunun da nörokimyasal ve elektrofizyolojik korelasyonu içerdiği düşünülmektedir (Kopelman, 1995).

Sekonder hafızanın bilinç dışı “implicit” bileşeni ise farkında olmadan yapılmış olan öğrenmeyi içermektedir. Hafızanın bu bölümü motor-algısal becerilerin (prosedural bellek) kazanılması ve muhafazası ile farkında olmadan hatırlamayı (priming) içermektedir. Bir çok çalışmada bu bilinç dışı hafızanın korunmuş olduğu gösterilmiştir. Genel olarak Korsakoff hastalarında; kortikal yapılar (priming) ve subkortikal yapılara (prosedürel bellek) bağlı, korunmuş kalan “implicit” hafızaya rağmen limbik-diansefalik yapıların etkilenmesi ile ağır bozulan “explicit” belleğin disosiasyonundan bahsedilebilir.

Diğer bileşen olan semantik bellek ise dil, fikirler ve dünyaya ilişkin doğruların (örn: Paris Fransa’nın başkentidir) kümelenmesini içermektedir. Bu bellek bileşeni spesifik yer ve zaman parçasındaki olayla, bu öznel yaşantının hatırlanmasından bağımsızdır. Semantik belleğin dominant temporal lob atrofi veya patolojisine bağlı geliştiği gözlenmiştir. Korsakoff hastaları ise genel olarak semantik hafızayı değerlendiren testlerde göreceli bir korunmuşluğa sahiptirler. Ancak Korsakoff hastalarının kelime akıcılığı gibi hız testlerinde ve hastalanmadan sonraki dönemde yeni kelimeleri, toplumsal figürleri (başbakan vb.) öğrenmede başarısızdırlar.

Retrograd amnezi ise anterograd kadar iyi tanımlanamamıştır ve halen tartışmalıdır. Korsakoff hastalarında açık biçimde birkaç on yıla kadar uzanabilen retrograd amnezi mevcuttur. Uzak toplumsal sonuçların “semantik” bilgileri, hastanın kendi yaşantısı ile ilgili “kişisel semantik” hafıza ve hastaların geçmişlerindeki olaylar ve sonuçlar için olan otobiyografik hafıza bu hastalarda etkilenmiştir. Hatırlama ve tanımanın başarılamaması olan bu hasarlanmada esas olarak geri çağrımın yapılamaması gösterilmektedir (Cutting, 1985; Aggleton ve Shaw, 1996). KS’li hastalarda Alzheimer benzeri demanslı hastalara oranla daha ağır bir etkilenme mevcuttur. Ayrıca yakın döneme ait uzak hafıza (hastalanmadan önceki birkaç yıl) belirgin hasarlanmıştır. KS’li hastalarda (ki bu varolan çalışmalar alkolik KS’liler üzerinde yapılmıştır) ağır alkol içme dönemi boyunca anterograd zararlanmanın özellikle yakın hafıza zararlanmasında etkili olduğu yorumu da yapılmaktadır (Kopelman, 1995).

ETİYOLOJİ:

Uzun yıllar WKS’nin alkolün toksik etkilerine veya diğer toksinlere bağlı gelişen inflamatuvar bir hastalık olduğu düşünülmüştür. Bin dokuz yüz otuzlu yılların başında  yapılan patolojik çalışmalar sonucunda (Victor, Adams ve Collins’in aktardıkları çalışmalar: Creutzfeldt, 1928; Ohkuma, 1930; Neuburger, 1931; Bodechtel ve Gagel, 1931; Kant, 1932) ise fokal lezyonların beyin sapındaki gri maddede hemoraji, endotelyal ve vasküler proliferasyon, glial hücrelerde artış şeklinde gerçekleştiği ve inflamatuvar infiltrasyonun olmadığı konusunda ortaklaşılmıştır. Nutrisyonel etiyoloji yine 1930'lu yıllarda kabul edilmiştir. Yeterli beslenemeyen ve sürekli kusan hastalarda sendromun gelişmesi (o dönemde bildirilen hiperemezis gravidarum, Hodgkin lenfoma ve intestinal obstrüksiyonlu olgularla) nutrisyonel etiyolojiyi ön plana çıkarmıştır. Victor, Adams ve Collins’in (1971) aktarımları ile Wechslers 1932 yılında, kronik alkoliklerdeki vitamin eksikliğinin önemine dikkat çekmiştir. Strauss 1933 yılında alkolik periferik nöropatinin parenteral B vitamin tedavisine cevabını bildirmiştir. Wegener ve Weir 1937 yılında gebelikte kusmaları olanlara B vitamini verilmesi gerektiğini belirtmişlerdir. İki yıl sonrasında Bowman tarafından KS’de tiaminin tedavi edici etkisi bildirilmiştir. Aynı yıllarda güvercinler üzerinde yapılan çalışmalarda Alexander ve ark., tiamin eksikliği geliştirilen güvercinlerde oluşan WA lezyonlarının, yerleşim ve patolojik özelliklerinin WA’lı hastalarla benzerliği gözlenmiştir. Bu lezyonların tiamin yeterli verilip, diğer vitaminlerin verilmediği durumlarda gelişmediğini belirtmişlerdir. Bunun ardından WKS hastaları üzerinde yapılan klinik gözlemlerle tiamin eksikliği ile sendromun ilişkisi tamamen açık hale gelmiştir (Cruickshank, 1976)

KS’de hafıza bozukluğu ile tiamin arasındaki ilişki daha zor tanımlanmaktadır. Çünkü iyileşme yavaştır ve tam değildir. Ancak, amnestik durum biyokimyasal lezyondan daha çok strüktürel lezyona bağlı olduğu için iyileşmenin de tam olmadığı düşünülmektedir. Ayrıca, diencephalondaki amnestik durumdan sorumlu yapıların diğerlerine oranla daha şiddetli etkilendiği ve daha az geri dönüşümlü olduğu belirtilmiştir.

WKS’nin alkoliklerdeki gelişimi, hem tiamin eksikliğine hem de alkolün direkt toksik etkisine bağlanmaktadır. Alkol, tiaminin emilim sürecinden başlayıp karaciğere aktif transportu, depolanması ve aktif hale gelmesine kadar olan her aşamada negatif etkiye sahiptir. Alkol ve metaboliti olan asetaldehidin, karaciğer ve beyindeki tiamin-relased enzim üzerine negatif etkileri sonucunda tiaminin aktif formunda (TPP) azalma gözlenmektedir. Alkol kullanımına bağlı gelişen karaciğer hastalıkları sonucunda tiamin  homeostazı bozulmaktadır (Takabe ve Itokawa, 1980; Butterworth, 1995). Alkoliklerde tiaminin besinsel alınımı düşük olmakta, aynı zamanda alkol tiaminin gastrointestinal sistemden aktif transportunu da azaltmaktadır. Sonuç olarak sürekli alkol alımı, sürekli tiaminin eksikliğine sebep olmaktadır (McEntee ve ark., 1993).

Alkolik olmayan hastalardaki tiamin eksikliği ise kusma, kötü beslenme veya malabsorpsiyon, çeşitli nedenlerle beslenmeyi reddetme gibi durumlarda gelişmektedir. Literatürde bildirilmiş olan ilk alkolik olmayan olgu, 1881’de sendromu tanımlayan C. Wernicke'nin kadın hastasıdır. Daha sonra kronik gastriti ve sürekli kusmaları olan hastanın otopsisinde saptanan WA, 1937 yılında Neubürger tarafından bildirilmiştir. Aynı yıllarda gebelik kusmaları sonrasında WA gelişimine dikkat çekilmiştir. Yetmişli yıllarda, obesitenin tedavisinde uygulanan gastrik plikasyon yöntemi ve diğer GİS cerrahi operasyonları sonrasında kusmaları olan olgularda WA geliştiği bildirilmiştir (Haid ve ark., 1982; MacLean, 1982; Villar ve Ranne, 1984; Oczkowski ve Kertesz, 1985). Yine aynı yıllarda tiamin eklenmeden sürdürülen uzun süreli İV beslenmeler sonucu WA gelişimi bildirilerek, özellikle yoğun bakım ünitelerinde uygulanan hiperalimantasyonda tiamin eklenmesinin önemi belirtilmiştir (Nadel ve Burger, 1976; Kramer ve ark., 1977; Lonsdale, 1978). Wallis ve ark. (1978) ise WA karekteristik bulguları olmadan koma halinde acil ünitesine getirilen dört hastanın otopsisinde sendromu tanımladıktan sonra, genel durumu düşkün ve komada gelen hastalara hemen tiamin verilmesinin önemi vurgulanmaya başlanmıştır (Tablo 3).

Uzun yıllardır, WKS gelişimine olanak sağlayan hastalıklar tanımlanmasına rağmen, günümüzde hâlâ yukarıdaki sebeplerden dolayı gelişmiş WA olguları bildirilmektedir (Hiperemezis gravidarumda; Chaturachinda, 1968; Ebels, 1978; Nıghtıngale ve Bates, 1982; Wood ve ark., 1983, GİS cerrahileri sonrası; La Pia ve ark., 1988; Bataller ve ark., 1997; Berlot ve ark., 1997; Pagnan, 1998; Mason, 1998, İV hiperalimantasyonda; Ferrari ve ark., 1991; Shiozawa ve ark., 1995). Ayrıca son dönemde GİS cerrahisinden uzun yıllar sonra, latent devam eden tiamin eksikliğinin diyet alışkanlığındaki küçük değişimlerle açığa çıkmasına bağlı gelişen WA (Okimo ve ark., 1993; Shimamura ve ark., 1998) ile total parenteral nutrisyon uygulamalarında oral vitamine geçilmesi sonucunda gelişen başka bir olgu (Hahn ve ark., 1998) bildirilmiştir (Tablo 3). Bu çalışmanın sürdüğü sırada fakültemizde obesite nedeniyle opere edilen genç bir kadın hastada WKS saptanmıştır (Emre, Gürvit kişisel aktarım).

Literatürde en genç WA hastası 8 aylık bir bebektir ve parenteral beslenme ile WA gelişmiştir ( Meyers ve ark., 1978). Kronik diyaliz uygulanan üremik hastalarda yeterli tiamin eklenmesi yapılmazsa WA gelişebilmektedir (Lopez ve Collins, 1968; Faris, 1972; Jagadha ve ark., 1987). Malignite hastalarında ve diğer ağır sistemik hastalığı olanlarda malnütrisyon, kusma vb. nedenlerle  besin alımının azalması sonucunda WA gelişmektedir (Becker, 1990). Ayrıca kemoterapötik ajanların kullanımında WA gelişimi bildirilmiştir [kemik iliği transplantasyonu sonrası muhtemelen Busulphan kullanımına bağlanılan hasta (Divisione, 1990); doksifluridin (5’-dFUrd) kullanılan 15 kanser hastanın 10’unda WA gelişmesi (Heier ve Fosså, 1986); kemoterapi alan lösemili hastalarda gelişimi (Pittella, 1990; Majolino ve ark., 1990) ]. Anoreksiya nevroza ve diğer psikiyatrik hastalıklar sonucunda besin alımının azalmasıyla gelişen WA olguları da mevcuttur (Handler ve Perkins, 1982; Bakhai ve Muqtadır., 1987). Savaş esirleri, açlık grevi  ve çeşitli nedenlerle uzamış tam açlık durumlarında gelişen WA bildirimlerinden ilgili bölümlerde bahsedilmiştir.

Tablo 3. WKS gelişim etiyolojisi

PATOFİZYOLOJİSİ:

WA ve WKS’nin, biyokimyasal ve strüktürel lezyonlarının gelişiminin temelinde nutrisyonel faktörlerin ve alkolün etkilerinin, asıl olarak  da tiamin eksikliğinin olduğu bilinmektedir. Etanol ve metaboliti asetaldehid çeşitli açılardan hastalığın gelişiminde rol almaktadır (tiamin emilimi, transportu, depolanması, aktif hale gelmesi). Tavşanlar üzerinde yapılan çalışmalarda alkol alımını takiben eritrositlerde transketolaz aktivitesinin ve TPP effektivitesinin azaldığı görülmüştür (Takabe,1980). Bütün bu etkilenimlere ek olarak alkolikler çoğunlukla yüksek etanol ve az tiaminli beslenme alışkanlıklarına sahiptirler. Alkolün WA gelişiminde direkt nörotoksik etkisi tartışılmakla beraber hayvan ve insan deneyleri göstermiştir ki, aşırı alkol ile birlikte yeterli tiamin alımı olursa WA semptomları gelişmemektedir (Price ve Williams, 1993). Alkoliklerde yapılan otopsi çalışmalarında % 1-2 arasında değişen oranlarda WKS’nin karekteristik patolojik bulgularına rastlanmıştır. Bu olguların çoğunluğunun ölümden önce tanı almaması da dikkat çekicidir. Alkoliklerin belirgin hafıza problemlerinin ve nöropsikolojik defisitlerinin kalite olarak KS ile benzerliği de pek çok çalışmada gösterilmiştir. Etanolün uzun süreli tüketiminin fonksiyonel tiamin eksikliği ile sonuçlanabileceği ve kümülatif zarar hipotezi ile KS’nin tiamine cevapsızlığının açıklanabileceği belirtilmiştir. Halen tartışılmakla beraber alkolün doğrudan değil tiamin üzerinden dolaylı etki ile beyin hasarına yolaçtığı son zamanlarda daha açık hale gelmiştir (Butterworth, 1989).

Kusmanın, WA bulgularının klinik olarak ortaya çıkmasında rolü büyüktür. Sürekli kusmalar suda çözünür bir vitamin olması nedeniyle vücutta depo edilemeyen tiaminin kısa sürede eksikliğine neden olmaktadır. Alkoliklerde sürekli kusmalar hepatik hasarlanmaya bağlı metabolik bozukluk sonucunda gelişmekte ve bu evrede tiaminin homeostazı da ileri derecede bozulmuş olmaktadır (Price ve ark., 1993; Peeters ve ark., 1993).

Alkolik ve alkolik olmayan hastalarda, WA gelişimi öncesi öykü değerlendirildiğinde iki görünüm açık olarak ortaya çıkmaktadır. Birincisi kusmalar, diğeri ise tiamin depoları iyice azalmış durumda olan kişilere hekimlerce İV glikoz yüklemesidir. Her iki durum da çeşitli nedenlerden (alkolizm, kötü beslenme, malabsorpsiyon, dışarıdan alımın olmaması vd.) iyice azalmış olan tiamin depolarının tamamen tüketilmesini hızlandırarak, WA’nin gelişimini sağlamaktadır.

WA gelişiminin nöro-kimyasal temeli çalışma ve hipotezleri:  Tiamin eksikliğinin WKS gelişimindeki rolü çok iyi tanımlanmakla birlikte etkilenmenin kesin mekanizması bilinmemektedir. Bu konuda çeşitli çalışmalar vardır. Tiamin eksikliği, glukoz metabolizması ile DNA ve nöroransmitter sentezlerinde, TPP’nin kofaktör olduğu üç enzimatik yoldan etkilenme yaratmaktadır. Bunlar pirüvat dehidrogenaz, a-keto-glutarat dehidrogenaz, transketolaz enzim veya enzim kompleksleridir. Özellikle mitokondriyal enzim kompleksi olan a keto glutaratta  pritiamin (tiaminle yarışarak bloke eder) verilmiş tavşanlardaki selektif azalma dikkat çekicidir. Bu azalmanın patolojik değişikliklerin oluşumundan önce ortaya çıktığı ve saptanabilen en erken biyokimyasal hasar olduğu bildirilmiştir (Sheu, 1998). Ayrıca sendromun gelişiminde beyin metabolizmasındaki bölgesel farklılıklar rol oynamaktadır. Tiamin eksikliği geliştirilen hayvanlarda tiamindifosfatın, beyin sapında özellikle seçici olarak talamusta azaldığı gösterilmiştir (Herouxs, 1995). Yine tiamin eksikliği geliştirilmiş hayvanlara TPP verilmesi ile WKS için karekteristik olan alanlarda aktivitenin anlamlı derecede arttığı gözlenmiştir (Martin ve ark., 1994).

Tiaminin non-koenzim fonksiyonlarının da hastalığın gelişimi ve kliniği üzerindeki etkileri tartışılmaktadır. Tiaminin eksite membranlar üzerinde yüksek nöroaktivitesi mevcuttur. Bu sağlanamadığında hücre membranının osmotik gradiyenti bozulmaktadır. Bunun sonucunda intrasellüler ödem gelişmekte, kan-beyin bariyeri bozulmaktadır. NMDA reseptörleri dolayımlı eksitotoksitenin de WA lezyonlarının gelişiminde etkili olduğu düşünülmektedir  (Butterworth, 1989 ve 1993). Ayrıca TPP’nin kofaktör olduğu enzim aktivitelerindeki azalma sonucunda, 6 farklı nörotransmitterin etkilendiği düşünülmektedir. Bu nörotransmitterlerin dördü (asetil kolin, glutamat, aspartat ve GABA) direkt olarak glukoz metabolizmasına bağlıdır (Kopelman, 1995). Halen deneysel çalışmaları süren ve KS’deki rolleri tartışmalı olan bu nörotranmitterler üzerindeki çalışmaları kısaca özetlersek:

Asetil kolin: Sağlıklı kişilerde kolinerjik blokaj bellek bozukluklarına yol açabilmektedir. (Kopelman ve Corn, 1988). Ayrıca, Alzheimer hastalarında asetil kolinin azaldığı bilinmektedir. TPP’nin azalması ile asetil-CoA veya yüksek enerjili fosfatların (ATP, ADP, AMP) üretimi yetersiz kalmakta ve bunun sonucunda da asetil kolin sentezinin azalması beklenmektedir (Schenker ve ark., 1980; Witt, 1985). Bununla birlikte tiamin tükenmesini takiben saptanan asetil kolin seviyeleri halen tartışmalıdır (Kopelman, 1995).

KS ve asetil kolin arasındaki diğer olası bağlantı ise nukleus bazalisteki nöronal hasarlanmadır (Arendt ve ark., 1983). Ancak KS’li olup nukleus bazalisleri etkilenmemiş hastalar da bildirilmiştir (Mayes ve ark., 1988). Ayrıca sağlıklı bireylerde kolinerjik baskılama ile KS benzeri anterograd amnezi gelişmesine rağmen retrograd amnezi gözlenmemiştir (Kopelman, 1995).

Glutamat/GABA: Hipokampusun piramidal nöronlarında glutamat eksitatör, GABA ise inhibitör nörotranmitterdir. Glutamat, hafıza işlevinde kritik rol oynadığı düşünülen hippokampustaki N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör kompleksini aktive etmektedir. KS’de hippokampal metabolizmada azalma bilinmesine rağmen henüz yeterli düzeyde değerlendirilmemiştir.

Noradrenalin ve Seratonin: Noradrenerjik sistemin hafıza fonksiyonu üzerindeki etkisini bir dizi çalışmada değerlendiren McEntte ve Mair (1980), hastaların BOS’unda noradrenalin metaboliti MHPG düzeyini ölçmüşlerdir. Klonidin verdikleri KS’li hastalarda MHPG düzeyi ile hafıza test performanslarındaki düzelme arasında anlamlı istatiksel ilişki göstermişlerdir. Ancak benzer cevap daha sonraki çalışmalarda alınamamıştır (Martin ve ark., 1984; O’Carroll ve ark., 1993). Seratonin üzerine fluvoksamin (seratonin geri alım inhibitörü) ile çalışmalar yapılmıştır. Bu hastalarda serbest hatırlama performanslarıyla, BOS’da seratonin metaboliti 5-OHIAA düzeyinde azalmanın anlamlı istatiksel ilişkisi gösterilmiştir. 

Genetik yatkınlık: Uzun dönemli ağır alkol alımı olanların çok az bir bölümünde WKS ortaya çıkmaktadır. Ayrıca sendrom, alkolün diğer komplikasyonlarından (GİS ve hepatik) çok daha nadir olarak görülmektedir. Bu nedenle aynı derecede içen alkoliklerin bazılarında sendromun gelişmesinin genetik faktörle açıklanabileceği düşünülmüştür (Kopelman, 1995). WKS’nin özellikle transketolazın genetik defektinin sağladığı potansiyelde gelişebileceği üzerinde durulmuştur. Transketolazın genetik kusuru üzerine ilk çalışma 1977 yılında, Blass ve Gibson tarafından yapılmıştır. Daha sonra yapılan genetik çalışmalarda transketolazın immunokimyasal açıdan normal olmasına rağmen katalitik olarak hatalı olduğu gösterilmiştir. Bu durum ekstragenik farklılıkla açıklanmaktadır. Bu farklılık, transketolaz geninin allelik yapısında değişim olmadan, posttranslasyonel düzenlenimdeki (amino asit dizilimi) değişimlerle ortaya çıkmaktadır (Jung, 1993; Mccoll 1993; Martin, 1995 )

Ayrıca alkolik ailelerde fenotip çalışmalarında, alkolik baba-oğul ve alkolik olmayan torunda transketolazın yüksek K_m fenotipi (transketolazın TPP’ye affinitesinde azalma) gözlenmiştir. Tiamin eksikliğinin ileri olmayan derecelerinde bazı bireylerde sendromun daha kolay gelişmesinin temelindeki genetik yatkınlık araştırmayı gerektirmektedir (Mukherjee ve ark., 1986; Anil ve ark., 1987). 

Sonuç olarak, sinir sistemindeki patolojik değişikliklerin tiamin eksikliği ile ilişkisi iyi dökümante edilmesine rağmen, patolojik değişikliklerle aynı mekanizma temelinde  gelişen nörolojik bozukluğun gelişim mekanizması henüz tam olarak tanımlanamamıştır.

NÖROPATOLOJİK BULGULAR:

Patolojik çalışmalar WA ve WKS tanısı almış hastalar, alkolik popülasyon veya genel hastane ölümlerinde yapılan otopsi bulgularına dayanmaktadır. WA ve KS tanısı almış hastalardan oluşan en geniş çalışma Victor, Adams ve Collins (1971) tarafından yapılmıştır. Bu çalışmadaki WA ve KS lezyonlarının makroskopik ve mikroskopik tanımlamaları halen geçerliliğini korumaktadır.

Otopsilerde beynin makroskopik genel görünümünde konveksite leptomeninkslerinde kalınlaşma, hafif frontal atrofi, lateral ventriküllerde minimal genişleme, 3. ventrikül dilatasyonu ile mamillar cisimde büzülme ve yassılaşma bildirilmiştir. Ayrıca serebellumda anterior-superior vermis foliasının atrofisi de olabilmektedir (% 40 oranında). Yaklaşık %10 vakada, simetrik olamayan, peteşiyal hemoraji saptanmıştır (Victor, Adams ve Collins, 1971).

WKS’de lezyonlar simetrik ve paraventriküler yerleşimlidir. Akut WA otopsilerinde talamus ve hipotalamusun paraventriküler bölgelerinde, mamiller cisimde, periakuaduktal gri maddede, 4. ventrikül tabanında (özellikle vestibuler nükleus ve vagusun dorsal motor nükleusunda) ve serebellum orta hat yapılarında lezyonlar gözlenmiştir. Victor, Adams ve Collins’in serisinde, talamusun en fazla etkilenen nükleusu dorsomedialdir ve özellikle medial bölümünün etkilendiği görülmüştür. Dorsomedial nükleus tek başına tutulabilmekte veya sırasıyla medial pulvinar, laterodorsal nükleus da etkilenebilmektedir. Mamillar cisimde ise spesifik olarak medial mamillar nukleus, daha az oranda ise diğerleri etkilenmektedir. WKS’de diancephalonun kaudalindeki birbirleriyle devamlılık göstermeyen lezyonlar dört alanda toplanmıştır. Bunlar süperior kollikuli seviyesindeki periakuaduktal bölge, üst ponstan alt orta beyine uzanan bölge, üst medulladan alt ponsa uzanan bölge (vestibuler, abdusens ve vagusun dorsal motor nükleusu) ile serebellumdur. Okulomotor nükleusun periakuaduktal bölgeye uzanan bölümü etkilenmektedir. Lezyonlar paraventriküler yerleşimlidir ve alttaki ependimal bölge tümünde korunmuştur.

Histopatolojik değişimler için hastalığın şiddeti, etkilenen bölge ve zaman önemlidir. Tam olgunlaşmış lezyonlarda kavitasyonsuz doku nekrozu vardır. Daha az şiddetteki lezyonlarda sinir hücreleri, axis ve myelin kılıfları   zarar görmüştür.  WKS’de  süperior serebellar vermisin purkinje hücrelerinde ve granüler tabaka nöronlarında kayıp gözlenmektedir. Ayrıca, serebellum anteriorunda nöronal kayıp ve inferior olivar nukleusda etkilenme saptanmaktadır (Butterworth, 1993). WA’nın erken safhasında ölenlerde nöropillerde süngersi dağılma, küçük damarlarda belirginleşme, endotelde şişme, mikrogliyal hücrelerle astrositlerde artış ve daha seyrek olarak peteşiyal kanamalar görülmektedir (Harper ve Butterworth,1997).

Nekropsi çalışmalarında, mamiller cisimdeki mikroskopik değişiklikler diğer bulgulara oranla gözlemlenen en önemli değişikliktir. Eğer beyin mikroskopik olarak değerlendirilmemişse WKS tanısının % 25 oranında gözden kaçabileceği belirtilmiş ve mamiller cisimdeki değişikliklerin diğer lezyonlar gibi geri dönüşümlü olmadığından ve yaşam boyunca devam ettiğinden her zaman tanı için kriter olabileceği vurgulanmıştır (Zubarun ve ark., 1996). Victor, Adams ve Collins’in serisinde, mamiller cisim hastaların tümünde mikroskopik olarak etkilenmiş bulunmuştur. Talamusta % 88 oranında mikroskopik değişiklikler saptanmıştır. Bunların % 89’unda dorsomedial nukleus bölgesi etkilenmiştir. Orta beyinde ise en sık okulamotor nukleus çevresi tutulmaktadır.

Sonuç olarak, lezyonların altında yatan patogenez tam açık olmamakla birlikte en erken bulgular astrosit, oligodendrosit ve myelin kılıflarında gelişen intrasellüler ödemdir. Daha ileri safhada demyelinizasyon ve hücresel proliferasyon, ağır etkilenmede ise nekroz gelişmektedir.

KLİNİK ANATOMİK KORELASYON:

Akut WA hastalarındaki uykuya eğilim, ilgisizlik ve dikkatsizlik tek bir alana lokalize lezyona bağlı olarak gelişmemektedir. Tiamin verilmesiyle anlamlı derecede düzelen bilinç değişikliklerinin daha çok biyokimyasal lezyonlara bağlı gelişen bir tablo olduğu düşünülmektedir (Victor, 1976). Komatöz ve hipotermili hastalar ise uyandırılamamaları ve önemli derecedeki hiporeaktiviteleri ile akinetik mutizme benzetilebilir. Bu asosiasyonu ilk olarak Nielsen (1953) belirtmiştir.  Daha sonra ise akinetik mutizm kriterlerini dolduran, kliniği tiamine cevaplı WA hastaları bildirilmiştir (Mann, 1987; Wallis ve ark., 1978). Hipotermi WA için iyi tanımlanmış bir bulgudur. Posterior ve posterolateral hipotalamus lezyonuna bağlı geliştiği düşünülmektedir (Koeppen, 1969; Kearsley ve Mussos, 1980; Domenigethi, 1985; Lindberg ve Oyler, 1990).

Horizontal nistagmusun alt beyin sapı, vertikal nistagmusun ise orta beyin bölgesinin etkilenmesine bağlı geliştiğini yorumlayan Victor, Adams ve Collins (1971) daha ayrıntılı lokalizasyonun yapılmasının imkansız olduğunu belirtmişlerdir. Bakış paralizisi çok kolay ve hızlı geri döndüğü için spesifik lezyona bağlanmamakla birlikte pretectal ve periaquaductal lezyonlarla açıklanmaktadır. Lateral rektus paralizisinde VI. sinir nukleusu tutulmuştur. Vestibuler bulgular, vestibuler çekirdeklerin lezyonuyla gelişmektedir. Denge ile beraber düzelmesine rağmen ataksiden sorumlu tutulmamaktadır. Çünkü vestibuler fonksiyon tamamen normale dönse de ılımlı ataksi kalabilmektedir. Gövde ataksisi süperior vermisin karekteristiğidir. Ek olarak inferior olivar nükleusun etkilenmesi, serebellumun çıkan yollarının işlev bozukluğuna neden olmaktadır. Ekstremite ataksisi ise serebellar korteks tutulumuna bağlıdır ve bacaklar için anterior lob, kollar için ise posterior lob sorumlu tutulmaktadır.

Victor, Adams ve Collins’in serisinde akut WA’lı hastaların % 84'ünde tipik KS gelişmiştir. Hastalar üç gruba ayrılmış ve klinik ile patolojik bulguları karşılaştırılmıştır. Birinci grup WA triadını göstermektedir. İkinci grup WKS bulgularına sahiptir. Üçüncü grup ise sadece KS kliniği hakim olanlardır. Sonuç olarak talamusun dorsomedial nükleusunun etkilenmesi birinci grupta daha azdır (% 83) ve tutulum olmayanların altısında KS gelişmemiştir. Amnestik olan ikinci ve üçüncü grup hastalarının tümü birinci grubun bulgularını tamamen taşırken, birinci grupta diğer grup bulguları daha az oranda görülmektedir. Klinikte de gözlemlendiği gibi amnestik bozukluk iyileşmenin aşamalarında gelişmekte ve sendromun tamamlanması zaman almaktadır. 

Amnezik sendromun kritik lezyonları talamus ve mamiller cisimdir. Victor, Adams ve Collins (1971), dorsomedial nükleusun etkilendiği yirmi dört hastada amnezinin olduğunu belirtmiştir. Amnestik olmayan beş hastada ise dorsomedial nukleus tutulmamıştır. Ancak bu yirmi dokuz hastanın tümünde mamiller cisim etkilenmiş bulunmuştur. Literatürde tümör, infarkt vb. nedenlerle iki yanlı talamik nükleus lezyonlu olup mamiller cismi korunmuş olan amnestik hastalar bildirilmiştir (Kopelman, 1995). Bununla birlikte talamusun medial dorsal nukleusu etkilenmeden, mamiller cisim ve talamusun anteriorunda ve diğer orta hat yapılarda lezyonları olan KS’li hastalar da mevcuttur. Şimdiye kadar yapılan çalışmaların tümünün değerlendirmesi sonucunda; hippokampus, entorhinal ve perirhinal korteks, mamiller cisim, mamillo-talamik traktus, talamusun dorsomedial ve anterior nukleuslarını kapsayan döngülerin hafıza formasyonunda kritik önemde oldukları belirtilmiştir (Kopelman, 1995).   

GÖRÜNTÜLEME (KRANYAL BT ve MRG):

Bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG) tekniklerinin gelişimiyle, WKS hastalarının klinik ve otopsi bulgularının görüntülemeyle de tanımlanması sağlanmıştır. MRG dejeneratif, vasküler ve demyelinizan hastalıkların belirlenmesinde son derece duyarlı olduğundan WKS için ideal bir tanı yöntemidir. BT ile elde edilen bulgular ise WA ile uyumlu olmakla beraber, BT’nin tanısal amaçlı kullanım değeri azdır. BT çalışmalarında bilateral talamik ve daha nadir olarakta akuadukt çevresinde hipodansite (Mc Dowell ve LeBlanc, 1984; Mensing ve ark., 1984; Shimamura ve ark., 1988; Yokote ve ark., 1991) ile talamik hemoraji bildirilmiştir (Roche ve ark., 1988).  Ayrıca bilateral hipotalamus, talamus ve 4. ventrikül tabanında kontrast madde tutulumu da gözlenmiştir (Kitaguchi ve ark., 1987). Ancak MRG ve BT’nin her ikisinin birlikte çalışıldığı vakalarda, BT’nin akut WA bulgularını göstermekte çoğunlukla başarısız kaldığı görülmüş ve WKS tanısında MRG’nin üstünlüğü açıkça ortaya konulmuştur (Victor, 1990).

WKS’de akut dönem MRG bulguları: Proton dansite ve T₂ ağırlıklı incelemelerde periakuaduktal gri madde, 3. ventrikül çevresi ve medial dorsal talamusta, bilateral ve simetrik olarak saptanan hiperintensiteler (Hİ) akut WA’nın en fazla bildirilmiş tanı koydurucu bulgularıdır (Gallucci ve ark., 1990; Okino ve ark., 1993; Doraiswamy ve ark., 1994; D’Aprile ve ark., 1994; Yamashita ve Yamamoto, 1995; Shiozawa ve ark., 1995; Harter ve Nokes, 1996; Suzuki ve ark., 1996; Hahn ve ark., 1998). Seyrek olarak T₁ ağırlıklı incelemelerde, Hİ karşılığı olarak hipointensite saptanabilmektedir (Yokote ve ark., 1991; Harter ve Nokes, 1996; Mascalhi ve ark., 1999). Kitaguchi ve ark. (1987) bu bölgelere ek olarak, üst ve orta serebellar pedinkülde de hipointensite bildirmişlerdir. Akut WA’da kontrast madde verilmesini takiben periakuaduktal bölge, 3. ventrikül çevresi, mamiller cisim ve inferior quadrigeminal alanda kontrast madde tutulumu olabilmektedir ve Hİ’lerle benzer seyir göstererek, tiamin tedavisini takip eden haftalar içinde kaybolmaktadır (Schroth ve ark., 1991; D’Aprile ve ark., 1994; Harter ve Nokes, 1995; Omer ve ark., 1995). 

Akut dönemde karakteristik bulguların yanısıra sadece mamiller cisimde kontrast madde tutulumu ile de tanı konulabilmiştir (Shorgy ve ark., 1994). Dikkat çekici olan bir nokta ise kontrastsız incelemelerde normal rapor edilen mamiller cisimlerin belirgin kontrast tutulumu göstermeleridir. Mamourian (1996) özellikle kontrast tutulumu saptanmış mamiller cisimler, diğer yapılar veya sağlıklı olguların mamiller cisimleri ile karşılaştırılırsa, sinyal artışı olduğunun gözleneceğini belirtmiştir. Harter ve Nokes (1996) bu öneri sonucunda mamiller cisminde kontrast tutulumu olan ve Hİ saptamadıklarını bildirdikleri hastalarını tekrar değerlendirdiklerinde mamiller cisimde sinyal artışı olduğunu belirtmişlerdir.

WKS’de kronik dönem MRG bulguları: Kronik dönem incelemelerinde Hİ tamamen kaybolmakta veya azalmakta, 3. ventrikül ve akuaduktta dilatasyon gelişebilmektedir (Gallucci ve ark., 1990; Donnal ve ark., 1990; Mascalhi ve ark., 1999). Seyrek olarak ventriküler genişlemeyle birlikte T₁ ağırlıklı incelemelerde, 3. ventrikül çevresi, periakuaduktal gri madde ve medial dorsal talamusta hipointensite gözlenmektedir (Yokote ve ark., 1981; Kitaguchi ve ark., 1987; Doraiswamy ve ark., 1994). Mamiller cisim atrofisi ise kronik dönem tanısında belirleyici bulgudur. Beraberinde serebellar ve vermiyan atrofi de gözlenebilmektedir (Charness ve ark., 1987; Yokote ve ark., 1991; Shear ve ark., 1996; Antunez ve ark., 1998). 

Mamiller cisim atrofisi hastalığın akut döneminde gözlenmezken, subakut ve kronik dönemde saptanabilmektedir. İlk hafta içindeki incelemelerde belirgin kontrast tutulumu olan hastalarda mamiller cisim boyutları normal olarak bildirilmiştir. Erken dönem olarak d’Aprile ve ark. (1994), alkolik olmayan WA hastalarının ikinci hafta kontrol görüntülemesinde, Scroth ve ark. (1991) ise alkolik hastalarının birinci hafta kontrolünde mamiller cisim atrofisinin geliştiğini belirtmişlerdir. Mamiller cisim atrofisini en iyi değerlendiren çalışma Charness ve ark. (1987) tarafından yapılmıştır. Bu kontrollü çalışmada mamiller cismin hacim ölçümleri yapılmış ve KS hastalarının % 78’inde atrofi saptanmıştır.  Bu çalışmada sagital kesitlerde gösterilebilen atrofinin hastanın yaşından ve ventrikül genişliğinden bağımsız olarak, mamiller cisim patolojisine bağlı geliştiği  belirtilmiştir. WKS hastalarının otopsilerinde % 81 oranında mamiller cisim atrofisi bulunduğu düşünülürse (Victor, Adams ve Collins, 1971), mamiller cismin iyi değerlendirilmesi durumunda kronik dönem MRG’de tanı için tek ve önemli kriter olabileceği bu çalışmayla gösterilmiştir.

Antunez ve ark. (1998) akut WA tanısında BT ve MRG’nin spesifikliğini değerlendiren  akut WA, asemptomatik alkolik ve sağlıklı kontrol içeren çalışmalarında, MRG’nin WKS tanısı için sensivitesinin % 53, spesifikliğinin ise % 93 olduğu sonucuna varmışlar ve MRG’nin tanı koydurucu olmasına rağmen, normal olması durumunda tanıyı ekarte ettirmeyeceğini  belirtmişlerdir.  

MRG incelemelerinde akut dönem lezyonlarının tiamin tedavisiyle hızla düzeldiğinin gösterilmesi üzerine, hastalığın başlangıcında lezyonların strüktürel olmaktan çok biyokimyasal olduğu yorumlanmıştır. Bu nedenle Wernicke-Korsakoff sendromunda erken bulgu ve semptomların tanımlanması ve spesifik tedavinin acilen verilmesi ile hastalığın ilerlemesini durdurulabilmekte, bulguların tamamen veya kısmen geri döndürülmesiyle, Korsakoff sendromu gelişimi engellenebilmektedir. Ayrıca WA triadının okuler ve ataksik bulguları tiamine çok hassastır. Sadece oral alınan besinlerdeki tiamin bile bu bulguların klinik görünümünde belirgin düzelme sağladığından, hastalar dikkatli muayene edilmezse nistagmus ve hafif ataksi gözden kaçabilmektedir. Harper (1983) yüz otuz bir alkolik hastanın otopsilerinde % 83 oranında WA ile uyumlu patolojik değişimler (mamiller cisim atrofisi, talamusta hemoraji, 3. ventrikülde dilatasyon) saptamıştır. Bununla birlikte ölmeden önce WA, hastaların ancak % 20’sinde belirtilmiştir. Sonuç olarak sendromun klasik görünümü olmayan hastalarda erken tanıda MRG’nin önem taşıdığı açıktır. Ayrıca erken dönemde nadir olmakla birlikte koma tablosu görülebilmekte ve sepsis vb. durumlarla birlikte olduğundan hastalığı ayırt etmek güçleşmektedir. Bu nedenle Victor (1990), komalı hastalarda tanıdan şüphelenildiğinde (özellikle genel durumu düşkün hastalarda) hemen tiamin verilmesini ve MRG incelemesinin yapılmasını önermiştir.

TEDAVİ VE PROGNOZ:

WKS’nin tedavisi tiaminin yeterli verilmesine dayanmaktadır. Akut WA bulguları ile başvuran hastalar için acilen İV tiamin verilmeye başlanmasının gerekliliği açıktır. Beslenme yetersizliği de olan hastalarda barsak absorbsiyonunun bozulduğu varsayılarak ilk günlerde tedavinin parenteral uygulanması önerilmektedir. Başlangıç olarak ilk on iki saat boyunca İV veya İM yoldan 1000 mg tiamin verilmesi üzerinde uzlaşılmaktadır. Tedavi sırasında hipomagnezemi gelişebileceği gözönünde bulundurulmalıdır. Tiaminin ısı ile aktivitesi bozulduğu için taze solüsyonların kullanılması önerilmektedir. Aynı zamanda malnütrisyonu olan hastalarda barsak absorpsiyonunun düzelmesi birkaç ay sürebileceğinden günde 3-4 defa, 50-100 mg oral tiamine bu süre içinde devam edilmesi gerekliliğini vurgulamaktadır.

WA’dan korunma yeterli beslenmeye bağlıdır. Yetişkin bir kişi için günlük ortalama 1.4 mg/gün veya tüketilen her 1000 kcal için 0.5 mg tiamine ihtiyaç vardır. İki haftadan uzun NG veya İV beslenme uygulanan hastalarda WA’dan korunmak için tedavi sıvılarına tiamin eklenmelidir. Koma nedeni belli olmayan hastalara, glikoz yüklenmeden önce verilecek olan 50-100 mg İV/İM tiamin, depoların daha fazla tüketilmesine karşın korunmayı sağlayacaktır.

Alkolik olmayan WA hastalarında tiamine daha iyi cevap alındığı konusunda görüşler vardır. Ancak tedaviye rağmen kaybedilen veya ağır amnezik kalan hastalar da bildirilmiştir (Kopelman, 1995). Tedaviye cevabın hastanın yaşına, sendromun gelişme hızına, tedavinin başlanma zamanlamasına bağlı olarak değişebileceği belirtilmiştir (Tallaksen ve ark., 1993).

Tiamin tedavisi ile WA’nın progresyonu engellenmekte, varolan bulgularda ise hızla düzelme gözlenmektedir. Tedavinin erken başlanması ile strüktürel lezyonların gelişimi büyük oranda engellenebilmektedir. Victor, Adams ve Collins’in geniş serisinde ilk üç hafta içinde % 17 oranında mortalite saptanmıştır. Primer ölüm nedeni infeksiyondur (pnömoni, akciğer tüberkülozu ve sepsis). Ayrıca dekompanse karaciğer hastalığı ve portal siroz da ölüme neden olmaktadır. Tiamin eksikliğinin ileri safhasında hastalarda stupor ve koma gelişmektedir. Bu hastaların bir bölümü WA koması sonucu kaybedilmektedir (Victor, Adams ve Collins, 1971; Victor, 1976_b). WA hastalarında koma ve hipotermi genellikle birlikte görülmektedir. Ilımlı hipotermide tiamin tedavisi ile ilk gün içinde düzelme gözlenmektedir. Ancak ağır hipotermide tiamine beklenen cevap alınamayıp, haftalarca sürdüğü gözlenebilmektedir (Kerslay ve Musso, 1980). 

Tiamin tedavisini takiben bakış paralizisinin hızla düzeldiği gözlenmektedir. Nistagmus ve atakside tedaviyle düzelme olmasına rağmen, hastaların yaklaşık % 60’ında rezidüel bulgu olarak kalmaktadırlar. Özellikle ataksilerinde ilk haftada düzelme başlamayan hastalarda daha sonrasında tam düzelme olmamaktadır. Global konfüzyonel durumda okuler ve ataksik bulgularla birlikte düzelmekte ancak % 80’ninde amnestik tablo kalıcı olmaktadır. KS’de ise pek fazla düzelme gözlenmemektedir. Hastalarda gözlenen düzelme ise yavaş ve düzensizdir. Amnestik tablolarda düzelme ilk bir yıl içinde gözlenmektedir. Tam düzelme konfüzyonel durumu hızla gerileyen hastaların  bir bölümünde gözlenmektedir (Victor, Adams ve Collins, 1971).