Olgu Sunumu: Biotidinaz Eksikliği Dr. Pelin Zorlu*, Dr. Nurullah Okumuş*, Dr. Fulya Demirçeken*, Dr. Sami Ulus Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Merkezi Olgu 1: Öyküsünden anne ve baba arasında üçüncü dereceden akrabalığı olduğu öğrenilen 26 aylık, kız hasta, 20 yaşındaki annenin birinci gebeliğinden doğmuş olup, başvuru yakınması ilk kez 20 günlükken başlayan yaygın (jeneralize) tonik-klonik konvülsiyonlar idi. Hastanın iki aylıkken tüm vücudunda ve saçlı derisinde eritematöz ve eksfolyatif döküntülerinin ortaya çıktığı, yineleyen akciğer enfeksiyonları nedeniyle birçok kez hastaneye yatırıldığı, 20 aylıktan sonra sık sık düşmeye ve yürüyememeye başladığı öğrenildi. Ailede benzer hastalık öyküsü bulunmamaktaydı. Son bir aydır hastanın konvülsiyonlarında artış ve hırıltılı solunum yakınmaları vardı. Fizik muayenesinde, vücut ağırlığı boy ve baş çevresinin 5-10 persentilde olduğu saptandı. Asidotik solunumu olan hastanın cildi kuru, saçları dökülmüş, kaş ve kirpikleri belirgin şekilde azalmıştı. Burun çevresinde enfekte kurutlu lezyonları ve iki taraflı angüler stomatiti vardı. Dinlemekle akciğerlerde belirgin krepitan ralleri saptandı. Ayakta duramayan ve yürüyemeyen hastamızın, açıklığı sağa bakan skolyozu ve ayaklarda plantar fleksiyonu vardı. Hastanın nörolojik muayenesinde, alt ekstremite tonusunda artış ve alt ekstremite derin tendon reflekslerinde üste göre artış saptandı. Hastanın diğer fizik muayene bulguları normaldi. Mental ve motor retardasyon, metabolik hastalık ve akciğer enfeksiyonu ön tanıları ile yatırılan hastanın incelemelerinde, hematolojik ve biyokimyasal değerleri normal bulundu. Arteryel kan gazı incelemesinde kompanze metabolik asidozu vardı. EEG'de epileptik odak saptanmadı. Kemik grafilerinde, vertebralarda, lomber bölgede açıklığı sağa bakan rotoskolyoz rapor edildi. Kranyal MRI incelemesi normaldi. İdrar-kan aminoasidi sonucu da normal olan hastanın iki kez çalışılan biotinidaz enzim aktivitesi belirgin düşük olarak rapor edildi (0.2 U/L). Akciğer enfeksiyonuna yönelik olarak antibiyotik tedavisi alan hastaya ek olarak 10 mg/gün, iki dozda biotin (Gabioten) başlandı. Biotin tedavisine başlandıktan yaklaşık bir hafta sonra hastanın mental ve motor işlevlerinde çok belirgin düzelme görüldü. Çevreye ilgisi artan hasta ayakta durmaya ve dengesini korumaya başladı. Deri ve akciğer bulgularında da düzelme olan hasta, biotin tedavisi ile kontrole gelmek üzere taburcu edildi. Olgu 2: Onsekiz yaşındaki annenin birinci gebeliğinden doğan, üç aylık, erkek hastanın öyküsünden anne ve baba arasında ikinci dereceden akrabalık olduğu ve başvurudan yaklaşık 15 gün önce, ateşsiz olarak yaygın tonik-klonik konvülsiyon geçirdiği öğrenildi. Hastanın günde 5-6 kez konvülsiyon geçirdiği, antikonvülsan tedaviye karşın kasılmaların geçmediği, giderek konvülsiyon sıklığının ve sayısının arttığı, bu nedenle hastanemize başvurulduğu belirtildi. Başvuru anında da kısa süre içerisinde birkaç kez konvülsiyonu gözlenen hastamız, çevreye ilgisiz ve apatik görünümdeydi. Vücut persentilleri normal sınırlar içerisinde olan hastamızın fizik muayenesinde, obje ve ışık izleminin olmadığı, üst ekstremitelerde kas tonusunda hafif artış olduğu saptandı. Kortikal başparmağı ve derin tendon refleksleri belirgin canlı olan hastamızın yaygın seboreik dermatiti de vardı. Olgunun diğer fizik muayene bulguları normaldi. Afebril konvülsiyon ve metabolik hastalık ön tanıları ile yatırılan ve acil incelemesinde elektrolit bozukluğu saptanmayan hastaya antikonvülsan tedavi olarak uygun dozda fenobarbital başlandı. Hastanın yapılan ileri incelemelerinde, EEG'de sol hemisfer posterior bölgede epileptiform özellikli bozukluk saptandı. Arteryel kan gazı incelemesi normal olan hastanın idrar-kan aminoasidi, serum laktik asit ve piruvik asit, idrar organik asit araştırmaları da normal bulundu. Hastanın seboreik dermatiti, inatçı konvülsiyonları, anne ve baba arasında akrabalığı ve anormal nörolojik bulguları olması nedeniyle istenen serum biotinidaz aktivitesi 0 U/L saptandı. Biotinidaz eksikliği tanısı ile hastaya 20 mg/gün, dört dozda biotin (Gabioten) başlandı. Yaklaşık bir hafta sonra hastanın genel durumunda belirgin düzelme görüldü. Çevre ile ilgilenmeye, objeleri izlemeye başladı. Hastanın tedaviye başlanmasından sonra konvülsiyonu gözlenmedi. Hasta, biotin tedavisi ile, kontrole gelmek üzere taburcu edildi. Biotinidaz eksikliği, vücuttaki tüm karboksilaz enzimleri için kofaktör görevi yapan biotinin eksikliğine neden olan ve otozomal resesif geçiş gösteren metabolik bir hastalıktır. Çok farklı klinik tablolarla ortaya çıkabilen biotinidaz eksikliğinde en sık olarak atopik ya da seboreik dermatit, alopesi, ataksi, konvülsiyonlar, hipotoni, gelişme geriliği, duyma kaybı, kronik laktik asidoz ve immün yetmezlik bulguları görülür. Burada nörolojik belirtilerin ön planda olduğu iki biotinidaz eksikliği olgusunu sunduk. Biotin, suda çözünen bir vitamindir ve vücuttaki tüm karboksilaz enzimleri (piruvat karboksilaz, asetil CoA karboksilaz, propiyonil CoA karboksilaz ve 3-metil krotonil CoA karboksilaz) için kofaktör görevi görür. Diyetle alınan biotin, proteine (biositin ya da biotinil peptidler) bağlı haldedir. Sindirim enzimlerinin ve biotinidaz enziminin etkisi ile biotin, barsaklarda serbestleşir. Vücuttaki pek çok dokuda ve serumda bulunan biotinidaz enzimi, biotinin proteinden ayrılması ve vücutta kullanımı için gerekli bir enzimdir. Serbest biotin ise, karboksilaz enzimleri üzerinde bulunan apoproteinlere kovalent bağla bağlanarak, bu enzimleri aktif hale getirir. Biotinin kullanım bozuklukları, "multipl karboksilaz eksiklikleri" (MKE) adı altında incelenir. MKE’de, "holokarboksilaz sentetaz eksikliği (infantil ya da erken form)" ve "biotinidaz eksikliği (juvenil ya da geç form)" olarak iki gruba ayrılır. Holokarboksilaz sentetaz eksikliği ile biotinidaz eksikliği, genel olarak benzer belirtilere neden olurlar. Fakat holokarboksilaz sentetaz eksikliğinde belirtiler, yaşamın ilk birkaç haftasında ortaya çıkarken, biotinidaz eksikliğinde aylar yıllar sonra da ortaya çıkabilir. Biotinidaz eksikliği olan olgular genellikle, solunum sorunları (takipne, apne), hipotoni, konvülsiyonlar, laktik asidoz, kusma ve gelişme geriliği nedeniyle başvururlar. Biotinidaz eksikliğini diğer organik asidemilerden ayıran en önemli klinik özellik, cilt bulgularının çok daha belirgin olmasıdır. Bu olgularda atopik ya da seboreik dermatit, alopesi, eksfolyatif eritematöz döküntüler görülebilir. Bazı olgularda ayrıca duyma kaybı, immün yetmezlik, optik atrofi, konjunktivit ve ataksi de saptanabilir. Biotinidaz eksikliği olan olguların laboratuvar incelemelerinde metabolik asidoz, ketozis, vücut sıvılarında organik asitlerde artış (laktik asit, propiyonik asit, 3-metil krotonik asit, vb.) ve hiperamonemi saptanır. Serumda biotinidaz enzim aktivitesinin ölçülmesi ve enzim belirlenmesi tanısaldır. Etkilenen olgular biotine (10-20 mg/gün) dramatik biçimde yanıt verirler. Tartışma: Biotinidaz eksikliği, diğer metabolik hastalıklarla karşılaştırıldığında, tedavisi daha ekonomik ve kolay bir hastalıktır. Metabolik asidoz atakları ve nörolojik bulguları olan bir hastada, eşlik eden deri bulguları da varsa akla getirilmeli, serumda biotinidaz aktivitesi ölçülerek ve enzim ölçümü yapılarak tanı doğrulanmalıdır. Acil durumda tanı için gerekli serum ve idrar örnekleri alınarak hemen tedaviye başlanmalıdır. Tedavi sonucunda metabolik asidoz, deri bulguları, keratokonjunktivit, laktik ve piruvik asidemi, organik asidüri kısa sürede düzeldiği halde, görme ve işitme kaybının geri dönmediği gösterilmiştir. Hastalığın erken tanı ve tedavisi, merkezi sinir sisteminde oluşacak sekelleri önlemek açısından önemli olduğu gibi, aynı zamanda yaşam kurtarıcıdır. Biotinidaz eksikliği olan çocukların ailelerinde, izleyen gebeliklerde doğum öncesi tanı yapılabilir. İlk üç ayda alınan koryonik villus hücrelerinde biotinidaz aktivitesi ölçülebilir ya da gebeliğin daha ileri haftalarında amniyon sıvısında 3-hidroksi izovalerik asit konsantrasyonunda artış olduğu gösterilebilir. Sunduğumuz iki olgu dikkate alındığında biotinidaz eksikliğinin klinik özelliklerinin görünümü çok farklı olduğu bilinmekle birlikte, bu dağılım içerisinde yer alan nörolojik belirtilerle başvuran hastaların tanılarında da akla getirilmelidir.
.......