GENEL BİLGİLER

II. UZUN SÜRELİ AÇLIKTA OLUŞAN METABOLİK DEĞİŞİMLER

GENEL METABOLİK DEĞİŞİMLER:

Besinler vücut fonksiyonlarını, kas aktivitesini ve büyümeyi sürdürebilmek için gerekli olan enerji kaynaklarıdır. Uzun süreli açlıkta dışarıdan besin alımı olmadığından organizma mevcut depolarını kullanarak enerji sağlamakta ve bir süre yaşamını devam ettirebilmektedir. Besinlerle sağlanan enerjinin karbonhidratlar, yağlar ve proteinler olmak üzere üç temel kaynağı vardır.

Karbonhidratlar monosakkarid ve disakkaride yıkılarak emilmekte ve glikoza çevrilerek kullanılmaktadır. Organizmada karaciğer ve çizgili kaslarda glikojen olarak az miktarda depolanmaktadır. Karbonhidratın fazlası ise karaciğerde yağ asit sentezine girmekte ve oluşturulan trigliseridler kan yoluyla adipoz dokuya taşınarak   depolanmaktadır.

Proteinler yapı taşları olan amino asitlere indirgenerek emilmektedir. Her hücre yapım, yıkım ve birbirine değişim dengesini sağlayan bir amino asit havuzuna sahiptir. Organizmada tüm proteinlerin (yapısal, nükleoproteinler, enzimler vb.) ana maddesi olan amino asitlerin yıkım ve dönüşümleri sonucunda amonyak açığa çıkmaktadır. Amonyak üre siklusuna girmekte ve üre olarak vücuttan atılmaktadır.

Yağlar mono ve digliseridler olarak emilmekte, lipoproteinler içinde taşınarak yağ dokusunda nötral yağlar (trigliseridler) olarak depolanmaktadır. Organizmanın esas enerji deposunu trigliseridler oluşturmaktadır.

Normal beslenme koşullarında beyin ve periferik sinirler, eritrositler, lökositler ve böbrek medullasının kullandığı temel enerji kaynağı glikozdur ve bunun vücutta yedeği oldukça sınırlıdır. Karaciğer ve kas glikojeni akut gereksinimler için kullanılmaktadır  (örn: ağır anoksi veya çok ağır egzersiz durumlarında). Organizmanın karbonhidrat dışı ürünlerden glikoz sentezleme fonksiyonu olan glikoneogenez karaciğerde, daha az olarak da böbreklerde gerçekleşmektedir. Protein ve yağların her ikisi de glikoz sentezinde kullanılabilmekte ve glikoneogenez karbonhidrat alımının yetersiz olduğu açlık durumunda artmaktadır.

Normal beslenme durumundan açlığa geçişle yağ asitleri, karaciğer ve kaslar için temel enerji kaynağı durumuna gelmektedir. Glikojenik amino asitler, gliserol, laktat ve pirüvat organizma için gerekli glikoz sentezinde kullanılmaktadır. Açlık durumunda kan glikoz seviyesinin düşmesi ile insülin seviyesi azalmakta ve glikoneojenik hormon olan glukagon artmaktadır. İnsülinin cAMP üzerinden yağ dokusunda lipolizi azaltmaktadır. Glukagon da tam tersi etkiyle artırmaktadır. Kan glikozunun azalmasına verilen hızlı hormonal cevap sonucunda lipoliz artmakta, serbest yağ asidi ve gliserol dolaşıma verilmektedir. Serbest yağ asitleri doğrudan okside oldukları dokulara taşınırken, gliserol böbrek ve karaciğerde gliserol-3-fosfata aktive olduktan sonra glikoneogenezde kullanılmaktadır.

Glikozun splenik çıkışı yaklaşık 180 gr kadardır. Karaciğerde glukoneogenez ile aminoasitlerden 75 gr, gliserolden 20 gr, laktat ve pirüvattan 36 gr glikoz sentezlenmektedir. Glikozun çoğunluğu (~144 gr) temel olarak beyin tarafından kullanılarak, CO₂ ve H₂O’ya kadar yıkılmaktadır (Cahill 1970, Owen 1979). Diğer dokular (eritrosit, lökosit, kemik iliği, renal medulla ve periferik sinirler ile muhtemelen çok daha az miktarda kas) glikozu piruvata kadar yıkabilmektedir (glikoliz). Dokularda biriken piruvat ise laktata çevrilerek dolaşıma verilmekte, laktat karaciğer ve böbreğe taşınarak tekrar glikoza dönüştürülmektedir (Cori siklusu). Bu şekilde günlük dolaşımdaki glikozun yaklaşık % 20’si (36 g) glikoliz ile yıkılmaktadır. Karaciğerde laktatın glikoza çevrilmesi sırasında 2 mol laktattan 1 mol glikoz sentezlenmekte ve gerekli enerji yağ asitlerinin oksidasyonundan sağlanmaktadır. Böylece Cori siklusu enerjinin dolaylı taşınmasına bir örnek oluşturmaktadır. Diğer organlar (kalp, böbrek, iskelet kası vd) ya doğrudan sirkulasyondaki yağ asitlerini ya da karaciğerde yağ asidi yıkım ürünlerinden sentezlenen keton cisimlerini (b-hidroksi bütirat ve asetoasetat) kullanmaktadırlar (Şekil 1).

Şekil 1. Açlıkta, 24 saatlik bazal 1800 kal. üzerinden değerlendirilmiştir (Cahill, 1970)

Karaciğer enerji üretiminin merkezinde yer almaktadır. İnsülin seviyesinin düşmesi ile dolaşımda artan serbest yağ asitlerinin çoğunluğu karaciğer tarafından alınmakta ve yağ asitlerinin esterifikasyon ve oksidasyon dengesi mitokondri enzimi karnitin-palmitol transferaz tarafından sağlanmaktadır. Bu enzimin aktivitesi kandaki serbest yağ asidi ve glukagon/insülin oranına bağlı olarak düzenlenmektedir. Karaciğerde yağ asitlerinin kısmi oksidasyonu ile (b oksidasyon) asetil-CoA molekülleri ve yağ asitlerinin tam yıkımı sonucunda elde edilecek enerjinin üçte biri açığa çıkmaktadır. Asetil-CoA ise keton cisimlerine çevrilerek dolaşıma verilmekte ve açlıktaki ketogenezis bu şekilde oluşmaktadır (Robinson, 1995).

Kısa süreli açlıkta değişik dokuların enerji kaynakları şu şekilde özetlenebilir:

I  a: Beyin ® glikoz ® glikojen ve glikoneogenezden

   b: Eritrosit vd. ® glikoz ® piruvata kadar Cori siklusundan

II:  Diğer organlar ® Yağ asidi ve ketonlar

Açlık süresinin uzamasıyla organizmada yeni adaptasyonlar gelişmektedir. Açlığın ilk döneminde olduğu gibi amino asitler glikoneogenezde kullanılmaya devam edecek olursa,  total vücut proteininin üçte biri birkaç haftada tüketilecektir. Bu derecede protein kaybında yaşamın sürdürülemeyeceği de açıktır. Bu nedenle idrarla azot atılımı ile ölçülebilen protein katabolizması, açlık ilerledikçe progresif olarak azalmaktadır. Beyin uzamış açlıkta glikoz kullanımını yaklaşık olarak 140’dan 80 grama indirmekte, geri kalan ihtiyacı için ise ketoasitleri (asetoasetat ve b hidroksibütirat) kullanmaya başlamaktadır. Yağdan elde edilmiş bu substratların kullanılma adaptasyonu, açlığın ılımlı, dengelenmiş ketozisiyle de uyumludur. 3-hidroksi bütirat dehidrogenaz enziminin açlığın dördüncü gününden sonra aktivite kazanmasıyla sağlanan bu basit adaptasyon açlığın birkaç aya kadar uzamasına izin vermektedir. Beynin keton cisimlerini kullanmaya başlaması ile glikoneogenez karaciğerde 3/4 oranında azalmakta (gliserol, laktat ve pirüvattan 45 g/gün), böbreklerde ise artmaktadır (40 g/gün). Bir diğer  adaptasyon ise asetonun pirüvata oksitlenmesine uyum sağlanmasıdır. Bu yolla ihtiyaç duyulan  glikozun % 20’si sentezlenmeye başlamaktadır. Ayrıca açlıkta organizmanın total kalori ihtiyacı    % 15-20 oranında azalmaktadır. Drenick ve Denin (1973), şişman kişilerde kalori harcamasının ilk üç haftada % 30 oranında azaldığını, sonraki dönemde kırk altıncı güne kadar nispeten sabit kaldığını belirtmişlerdir. Yağ dokusu miktarı az olan kişilerde de total açlığa benzer yanıt verilmekte, bazal metabolizma ihtiyacında doğrusal bir düşüş görülmektedir (Leiter ve Marliss, 1982). Owen ve ark. (1998), şişmanlarda 21 günlük açlık dönemini incelemişlerdir. Açlığın uzamış safhasında amino asit ve yağ oksidasyonunun çok azaldığını, az miktarda glikoneojenik substratın zorunlu glikoz ihtiyacını karşıladığını belirlemişlerdir.

Total ve uzamış açlık boyunca amino asitler sitrik asit siklusunun 4 karbonlu ara ürünlerini de sağlamaktadırlar. Dallanmış zincirli amino asitler (lösin, valin, izolösin), aspartat ve propiyonat kaslarda ve diğer organlarda katabolize edilerek asetil CoA, süksinat, fumarat ve okzaloasetat sağlanmaktadır. Bu ara ürünler sitrik asit siklusuna girerek okside edilmekte veya alanin ve glutamine dönüşerek dolaşıma verilmektedir. Glutamin ve alanin kaslardan salınan aminoasitlerin % 80’nini oluşturmaktadır. Açlık boyunca serum amino asit azot miktarında çok belirgin olmayan ancak anlamlı bir düşme gözlenmekte, bu düşüş her bir amino aside farklı yansımaktadır. Glikoneogenezde en çok kullanılan amino asit olan alanin normal seviyesinin üçte birine düşerken, dallanmış zincirli amino asitler geçici olarak artmakta (ilk hafta içinde) ve ardından progresif olarak azalmaktadırlar. Bazıları, örneğin arginin progresif olarak düşmekte, glisin artmakta,  lizin değişmeden kalmaktadır.

Alanin karaciğer için esansiyel amino asittir ve karaciğerde amino asit kaynaklı glikoneogenez oranı ile alanin konsantrasyonu arasında kapalı bir ilişki vardır. Açlıkta glikoneogenez alanin konsantrasyonu ile sınırlanmakta ve alaninin az miktarda kana verilmesi ile glukoz konsantrasyonunda hızlı artış gözlenmektedir. Vücuttaki katabolizmanın ürünü olan azot, glutamin tarafından böbreklere taşınmakta ve amonyum olarak atılmaktadır. Uzamış açlıkta bir mol üre sentezi için 14 kcal gerektiğinden organizma üre sentezini azaltmaktadır. İdrarla atılan azotlu maddeler içinde amonyum ön plana çıkmaktadır. Renal ketogenez ise böbrek fonksiyonları ve glutaminaz aktivitesi için gerekli enerjiyi sağlamaktadır. Ayrıca idrarla atılan amonyak keton cisimleri ile nötralize edilmektedir. Açlığın ilerlemiş safhalarında idrarda azalan üreye paralel olarak osmotik diürez baskılanmakta ve idrar miktarı azalmaktadır. Bu duruma paralel olarak uzun süreli açlıkta su içme isteği de azalmaktadır.

Açlığın erken dönemindeki azot kaybı, beynin keton cisimleri kullanımına adapte oluncaya kadar geçen sürede glikoz gereksinimi sağlayan bir mekanizmadır. Ancak yukarda belirtilen metabolik süreçler nedeniyle, azalarak da olsa sürekli bir kayıp açlık süresince devam etmektedir. Bu nedenle vücudun yaşamsal fonksiyonları için gerekli olan enerji, yağ asidi oksidasyonundan sağlansa bile, yaşamın sürdürülebilmesi için esansiyel amino asitler başta, diğer substratların varlığı zorunludur.

Uzun süreli açlık çeken bireylerde gelişen protein-enerji malnütrisyonu beklenen bir tablodur. Protein-enerji malnütrisyonlu hastalarda, daha önce bahsettiğimiz aminoasit değişimleri yanısıra laboratuvara yansıyan birçok değişim gelişebilmektedir. Karaciğerde yeterli sentez yapılamadığından plazma albumin düzeyi düşmekte ancak plazma transferrin düşüklüğü daha önemli bir tanı kriteri olmaktadır. Kan üresindeki düşme protein alımındaki azlığı yansıtmaktadır. Kreatinin atılımı önce artıp sonra azalmakla birlikte önemli bir azalma göstermemektedir. Belirgin potasyum ve magnezyum kaybı olmaktadır. Glukagonun rolünün olduğu düşünülen hiponatremi gelişebilmektedir. Hiperürisemi böbrek tubullerinde ürik asit ile kompetisyona giren b-hidroksi bütirat artışına bağlanmaktadır.

 Değinilmesi gereken önemli bir nokta ise açlıkta az miktarda alınan glikozun rolüdür. 100-150 gr dekstrozun (% 5-10 sıvı içinde) verilmesiyle, yaklaşık 50-75 gr proteinin yıkımı önlenmektedir. Muhtemelen glikozun bu küçük miktarı b hücreleri tarafından algılanmakta, insülin salınımı artmaktadır. Dolaşımdaki insülinin artmasıyla kaslardaki yıkım engellenmekte, beyin için glikoz sağlandığından karaciğer glikoneogenezi, buna parelel ketogenezi durmaktadır. Vücudun geri kalanı sadece serbest yağ asidi tüketmeye devam etmektedir. Bu nedenle hiçbirşey yemeyen bir kişi en azından günlük 100-150 gr glikoz alırsa beyin için gerekli enerjiyi dışarıdan sağladığından kas proteinleri korunmaktadır. Açlıktan yaşamını kaybedenlerdeki sıklıkla karşılaşılan ölüm nedeni pnömonidir. Pnömoninin gelişiminde kas güçsüzlüğü nedeniyle akciğer ekspansiyonunun yetersiz olmasının, solunum yollarınının yeterli temizlenememesinin rolü vardır. Karbonhidratın 100-150 gr günlük alınan miktarının klinik karşılığı kas yıkımındaki azalmadır. Böylece hastalar terminal olarak iyice zayıflayana kadar vücudun geri kalanı için yağlardan sağlanan enerji desteğine sahip olmakta, pnömoni vb. komplikasyonlar daha geç gelişebilmektedir (Cahill, 1970).

Normal insanlarda total açlık sırasındaki metabolik adaptasyon çalışmaları süre ve yaygınlık açısından sınırlıdır. Ölümden önceki yaşam süresi eksikliğin ciddiyetine, vücut depolarına, açlığa vücudun adaptasyon mekanizmalarına ve beraberinde başka hastalıkların olup olmamasına bağlı olmaktadır. Bu sürenin protein kaybı miktarıyla belirlendiği konusunda yaygın bir kanı olmasına rağmen objektif dökümantasyon oldukça azdır. Varolan çalışmalar, normal tartıdaki bireylerin sınırlanmış total açlığını (Benedict, 1915), daha uzun süreli yarı açlığı (Keys, 1950) ya da şişman bireylerin total açlığını içermektedir. Ayrıca kıtlık nedeniyle yetişkinlerdeki açlık veya kwashiorkor-marasmus  hastalıklarındaki çalışmalardan da bilgi edinilmektedir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar organizmanın açlığa uyum sağlayabileceğini göstermiştir. Howe (Sodeman’s, 1985) en dayanıklı köpeğin kırk beşinci günde ölmek üzereyken beslendiğini ve düzeldikten sonra yeniden açlığa maruz kaldığında ise yüz on yedi gün aç kalabildiğini bildirmiştir.

Leiter ve Marliss (1982) tarafından yapılan değerlendirme uzamış tam açlığın metabolik sürecine ilişkin yorumlara önemli bir katkı sunmuştur. Bu çalışmada 1981 yılında cezaevinde ölen IRA’lı on açlık grevcisinin yaş, ağırlık ve açlık süreleri üzerinden metabolik süreç yorumlanmıştır. Yaklaşık 70 kg ve 175 cm boyunda kabul edilen grevciler, 61.6±2.5 günde (57-73.gün) yaşamlarını kaybettiklerinde ortalama 46.5±2.3 kg ağırlıktadırlar. Açlık sürecinde tartı kaybı % 34’tür (ortalama 24 kg). Şişman bireylerdeki total açlık çalışmalarında da yaklaşık olarak ayda 13 kg veya iki ayda 26 kg kaybedildiği bilinmektedir (Marliss, 1981). Normal, sağlıklı ve genç açlık gervcilerinde de aynı hız ve oranda tartı azalması saptanmıştır. IRA açlık grevcilerinde ölümün vücut proteinin %19’u, yağ depolarının % 70-94’ü kaybedildiğinde geliştiğinin hesaplanmasıyla, açlıkta total vücut proteinin büyük oranda kaybedilmesinin ölüme sebebiyet vereceği kanısı tartışılmaya başlanmıştır. Ölümün gerçekleşmesi için protein kaybının kritik seviyesinin sanılandan çok daha düşük olabileceği veya yağ depolarının tükenmesinin rolünün olabileceği yorumlanmıştır. Özellikle karaciğerde glikoneogenez için gerekli enerjiyi sağlayan yağ asitlerinin yokluğunda glikoza bağımlı organların ihtiyacının karşılanamayacağı değerlendirmesi yapılmıştır. Uzun süreli açlıkta gelişen vitamin eksikliği, özellikle tiamin eksikliğinin glikoz kullanımını azaltıcı etkisi de belirtilmiştir. Ayrıca, Leiter ve Marliss bu deneyim üzerinden sağlıklı, şişman olmayan genç erkeğin açlığa dayanma sınırının ortalama 60 gün olduğunu bildirmişlerdir. Scobie (1998) ise iki haftalık açlık süresince yağ miktarı az bireylerin, şişmanlara oranla daha fazla ağırlık kaybettiklerini bildirmiştir (sırasıyla; %10 ve % 9.3 oranında). Yeniden beslenmenin dikkatli ve monitorize olarak yapılmasına dikkat çeken Peel (1997) ile aynı görüşü paylaşan Scobie, çalışmalarında gözlemlediği ventriküler taşikardi ve ağır proksimal myopatiyi örnek olarak vermiştir. Uzamış açlık grevlerindeki alışılmadık metabolik tablonun pekçok tehlikeli sonuçları için bu hastalarla ilgilenen doktorların dikkatli olmaları gerektiğini vurgulamıştır.  

TİAMİN METABOLİZMASI:

Tiamin suda çözünen esansiyel bir vitamindir. İnce barsaktan emilmektedir. Et, karaciğer, süt, baklagiller, yumurta ve özellikle hububat kabuğunda bulunmaktadır. Genellikle günlük gereksinim 0.5 ile 1.5 mg arasında değişmektedir. Karbonhidrattan zengin diyetle beslenmede tiamin gereksinimi artmaktadır. Vücutta yüksek miktarda depolanmayan tiaminin fazlası üriner yoldan primidin ve tiazol metabolitleri olarak atılmaktadır. Sebzelerde serbest (nonfosforile), ette tiamindifosfat halinde bulunur. Vücutta en zengin kalpte daha sonra böbrek, karaciğer, beyin ve kaslarda bulunduğu saptanmıştır. Dokularda fosforlanmış halde bulunur, bunun % 80'i tiamindifosfat halindedir. Dreyfus'un çalışmalarında tavşanlarda tüm beyin dağılımında talamusun diğer bölgelerden daha az tiamin içerdiği ölçülmüştür (Victor, Adams ve Collins, 1971).